Plasmalemma vesicle-associated protein (PLVAP), a cationic, endothelial-specific, integral membrane glycoprotein is exclusively localized to stomatal and fenestral diaphragms of caveolae, transendothelial channels and fenestrae. Fenestral and stomatal diaphragms are known to consist of radial fibrils which extend from the peripheral rim of the celllular pore and meet in a central mesh. They act ...
Zusammenfassung (Englisch)
Plasmalemma vesicle-associated protein (PLVAP), a cationic, endothelial-specific, integral membrane glycoprotein is exclusively localized to stomatal and fenestral diaphragms of caveolae, transendothelial channels and fenestrae. Fenestral and stomatal diaphragms are known to consist of radial fibrils which extend from the peripheral rim of the celllular pore and meet in a central mesh. They act as a permselective barrier, regulating permeability by allowing the passage of water and solutes but inhibiting the transfer of macromolecules across the endothelial barrier. It has been hypothesized that the radial fibrils of diaphragms are built by PLVAP dimers. To learn about the molecular and biological functions of PLVAP, we generated mutant mice that are deficient in PLVAP and characterized their phenotype.
Depending on the respective genetic background, the deletion of Plvap caused either perinatal lethality associated with severe subcutaneous hemorrhages, edema, defects in vascular integrity, and cardiac malformations, or early postnatal death at around 4 weeks of age. Electron microscopy showed the complete absence of diaphragms in caveolae, transendothelial channels, and fenestrae in Plvap-deficient animals. In addition, the lack of PLVAP caused a substantial reduction in the number of fenestrae in fenestrated vascular beds such as the choroid, the peritubular capillaries of the kidney interstitium, or the pancreas. The reduced number of fenestrae caused a restricted transendothelial passage of water and solutes, an effect which correlated with a retardation of postnatal growth. Intriguingly, the deletion of PLVAP also caused lack of fenestrae in non-diaphragmed liver sinusoidal cells. Consequently, permeability and the passage of chylomicron remnants and other lipoproteins, such as HDL and LDL, was reduced between the lumen of liver sinusoids and the hepatocytes, a scenario that caused hyperlipoproteinemia and resulted in liver injury.
In conclusion, PLVAP was identified as an essential structural component of stomatal and fenestral diaphragms which are completely absent in endothelial cells of Plvap-deficient animals. Furthermore, PLVAP/diaphragms are required for the formation of fenestrations, since the loss of diaphragms due to the absence of PLVAP results in a dramatic reduction of fenestrations in both fenestrated and discontinuous vascular beds. This effect is accompanied by major physiological and metabolic changes such as in the liver where fenestrations in sinusoidal endothelial cells are critically required for the passage of lipoproteins.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Plasmalemma Vesicle-Associated Protein (PLVAP), ein kationisches integrales Membranglykoprotein ist spezifisch in stomatalen und fenestralen Diaphragmen von Caveolae, transendothelialen Kanälen und Fenestrae exprimiert. Fenestrale und stomatale Diaphragmen bestehen aus radiären Fibrillen, welche am Rand der zellulären Pore verankert sind und sich von dort ausgehend in einem zentralen Knoten ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Plasmalemma Vesicle-Associated Protein (PLVAP), ein kationisches integrales Membranglykoprotein ist spezifisch in stomatalen und fenestralen Diaphragmen von Caveolae, transendothelialen Kanälen und Fenestrae exprimiert. Fenestrale und stomatale Diaphragmen bestehen aus radiären Fibrillen, welche am Rand der zellulären Pore verankert sind und sich von dort ausgehend in einem zentralen Knoten vereinen. Sie fungieren als selektiv permeable Barriere und regulieren die Permeabilität, indem sie den Durchtritt von Wasser und gelösten Stoffen über die endotheliale Barriere erlauben, den Transfer von Makromolekülen jedoch verhindern. Nach heutigem Wissenstand geht man davon aus, dass die radiären Fibrillen des Diaphragmas von PLVAP-Dimeren gebildet werden. Um mehr über die molekularen und biologischen Funktionen von PLVAP zu erfahren, generierten wir Plvap-defiziente Mäuse und charakterisierten ihren Phänotyp.
Abhängig vom jeweiligen genetischen Hintergrund resultierte die Deletion von PLVAP in perinataler Letalität, die mit schwerwiegenden subkutanen Blutungen, Ödemen und Herzdefekten einherging, oder frühem postnatalem Tod im Alter von ungefähr 4 Wochen. Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass die Diaphragmen in Plvap-defizienten Tieren sowohl in Caveolae und transendothelialen Kanälen, als auch in Fenestrae fehlen. Darüber hinaus führte der Verlust von PLVAP zu einer beträchtlichen Reduktion der Anzahl an Fenestrae in fenestrierten Endothelien der Choroidea des Auges, der peritubulären Kapillaren der Niere oder der Kapillaren des Pankreas. Die reduzierte Anzahl an Fenestrae führte zu einem eingeschränkten transendothelialen Transport von Wasser und gelösten Stoffen, was in Korrelation mit einer Retardierung der postnatalen Entwicklung steht. Interessanterweise resultierte die Deletion von PLVAP auch in einer Reduktion der Anzahl an Fenestrae in Endothelzellen der Lebersinusoide, deren Fenestrae kein Diaphragma besitzen. Infolgedessen war die Permeabilität und somit der Durchtritt von Chylomikronen-Remnants und anderen Lipoproteinen, wie HDL und LDL, aus dem Lumen der Sinusoide zu den Hepatozyten vermindert. Dies verursachte eine Hyperlipoproteinämie, die in Folge zu Leberschäden führte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PLVAP ein essentieller struktureller Bestandteil der stomatalen und fenestralen Diaphragmen ist und diese in fenestrierten Endothelzellen Plvap-defizienter Tiere fehlen. Des Weiteren sind PLVAP bzw. die Diaphragmen notwendig für die Bildung der Fenestrae, da der Verlust der Diaphragmen aufgrund der Abwesenheit von PLVAP zu einer dramatischen Reduktion an Fenestrae, sowohl in fenestrierten als auch diskontinuierlichen Endothelien, führt. Dieser Befund wird begleitet von starken physiologischen und metabolischen Veränderungen, wie zum Beispiel in der Leber, in der die Fenestrierungen der sinusoidalen Endothelzellen notwendig sind, um den Übertritt von Lipoproteinen zu gewährleisten.
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