Zahlreiche Studien demonstrieren, dass der Reperfusionsschaden nach verlängerter
kalten Ischämie mit einer verzögerten Transplantatfunktion assoziiert ist und das Transplantatüberleben reduziert. In einem Nierentransplantationsmodell chronischer
Rejektion der Ratte demonstrierten wir, dass eine Spendervorbehandlung mit dem Coenzym-A-Reduktase-Inhibitor (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor), Simvastatin, ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Zahlreiche Studien demonstrieren, dass der Reperfusionsschaden nach verlängerter kalten Ischämie mit einer verzögerten Transplantatfunktion assoziiert ist und das Transplantatüberleben reduziert. In einem Nierentransplantationsmodell chronischer Rejektion der Ratte demonstrierten wir, dass eine Spendervorbehandlung mit dem Coenzym-A-Reduktase-Inhibitor (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor), Simvastatin, protektive Eigenschaften vermittelt. F-344 Ratten, welche für 3 Tage mit Simvastatin (10mg/kg/d) vorbehandelt wurden dienten als Nierenspender für LEW-Empfänger. Wir konnten zeigen, dass eine Vorbehandlung mit Simvastatin zu einer Beeinflussung der Migration antigenpräsentierender Zellen in die Empfängermilz führt. Dies spiegelte sich einerseits durchflusszytometrisch in einer signifikanten Reduktion CD3-CD4+ Monozyten in der Empfängermilz bereits nach 24h (p=0,0071) doch auch nach 14tägigem Follow-up (p=0,01) wider. Andererseits ließ sich eine signifikante Herunterregulation der m-RNA Expression des sogenannten „homing“-Rezeptors CCR7 (p=0,0159) nach 14 Tagen und seiner Liganden CCL19 (p=0,0357) und CCL21 (p=0,0159) im Langzeitverlauf (6 Monate Follow-up) nachweisen. Des Weiteren kam es zu einer Beeinflussung der Antigenprozessierung und –präsentation sowie der T-Zell-Aktivierung, wie sich anhand der signifikant reduzierten Expression der Immunproteasomenuntereinheiten PSMB8 (nach 14d p=0,0286; nach 6 Monaten p=0,0159), PSMB9 (nach 24h p=0,0159; nach 14d p=0,0137; nach 6 Monaten p=0,0159) und PSMB10 (nach 24h p=0,0159; nach 6 Monaten p=0,0238) im Kurz- und Langzeitverlauf, von MHC-Klasse-II (nach 6 Monaten p=0,0061) und des T-Zellmarkers CD3 (nach 24h p=0,0061) in den Empfängermilzen demonstrieren ließ. Zusammenfassend weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass Simvastatin die Migration von potentiell antigenpräsentierenden Zellen in sekundär lymphatische Organe (SLO) sowie konsekutiv die Aktivierung der adaptiven Alloimmunantwort reduziert. Aufgrund dieser immunmodulatorischen Wirkungen könnte die Anwendung von Simvastatin einen alternativen Ansatz für die zukünftige Vorbehandlung von Organspendern darstellen.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Cold ischemia is associated with delayed graft function and influences significantly long-term graft survival after transplantation. Here, we demonstrate the protective effects of Simvastatin, a 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor (HMG-CoARI) in a cold ischemia model of renal transplantation in rats.
Simvastatin (10 mg/kg/day) was injected for 3 days prior to ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Cold ischemia is associated with delayed graft function and influences significantly long-term graft survival after transplantation. Here, we demonstrate the protective effects of Simvastatin, a 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor (HMG-CoARI) in a cold ischemia model of renal transplantation in rats. Simvastatin (10 mg/kg/day) was injected for 3 days prior to transplantation into F344 NTx donors. After a prolonged cold ischemic period of 24h the kidneys were transplanted into Lewis recipients and the organs harvested after 24h (n=5), 14d (n=5) and 6 mths. (n=5) and were analysed by RT-PCR, immunohistochemistry and FACS. Interestingly, flow cytometry revealed 24h and 14d post-transplant a significant reduction of CD3-CD4+ monocytes in the recipients’ spleens, indicating a potential effect of Simvastatin on the migration of APCs into secondary lymphoid organs. In line with this observation, we found significantly lower mRNA levels of the ‘homing receptor’ CCR7 and its ligands CCL19 and CCL21 after 24h, 14d and 6 months in the recipients’ spleens. Next, we tested the impact of Simvastatin pretreatment on antigen processing, presentation and T cell activation by measuring mRNA expression of immunoproteasome subunits (PSMB8, PSMB9 and PSMB10), T cell surface markers (CD3), costimulatory molecules (CD80/86) and MHC complexes. RT-PCR revealed a significant decrease in the mRNA expression of PSMB8, PSMP9 and PSMB10 in the short and long-term follow up as well as, in the long-term, of MHC class II and the T cell marker CD3. The costimulatory molecules CD80/CD86, however, showed tendencies of reduction without achieving statistical relevance. Furthermore, we found that renal function in the long-term was moderately improved in the Simvastatin treated groups compared to the controls. Taken together, our data suggest that donor treatment with Simvastatin following prolonged cold ischemia influences graft immunogenicity by reducing the migration of APCs into secondary lymphoid organs as well as by modulating the mechanisms of antigen processing, presentation and T cell activation. Therefore, Simvastatin donor pretreatment might act as an attractive tool to preserve renal function after ischemia/reperfusion injury.
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