Age-related macular degeneration and glaucoma are among the most frequent causes of vision loss in the USA. Like retinitis pigmentosa or diabetic retinopathy, they cause a loss of retinal neurons, that can not be compensated by the human or mammalian retina. Fish or urodeles (salamander), in contrast, are able to not only regenerate single cells, but also complete and functioning retinae from ...
Zusammenfassung (Englisch)
Age-related macular degeneration and glaucoma are among the most frequent causes of vision loss in the USA. Like retinitis pigmentosa or diabetic retinopathy, they cause a loss of retinal neurons, that can not be compensated by the human or mammalian retina. Fish or urodeles (salamander), in contrast, are able to not only regenerate single cells, but also complete and functioning retinae from their somatic stem cells. Based on this, many studies aim to clarify the signaling pathways that lead to regeneration in the retina or that keep the human and mammalian stem/progenitor cell populations from forming a regenerative reaction.
One pathway that is part of the control mechanism of neural stem cells is the TGF-β signaling pathway. As TGF-β is known to reduce neurogenesis in the brain and in neural stem and progenitor cell cultures, we formed the hypothesis that it also has an influence on the stem/progenitor cells in the eye.
Focussing on the precursor cells of the retina we were especially interested in Müller glia cells, as they present an important stem cell population in fish and birds.
To demonstrate the influence of the TGF-β pathway on Müller glia in developing and lesioned adult mouse eyes, we used mice with a heterozygous deletion of the promoter region and exon I of Smad7 and of exon II of TGF-β Receptor II. With histologic and biochemical methods we could show that a deficiency of Smad7, an inhibitor of the TGF -β pathway, lead to a thickened inner and outer retina and an elevated number of Müller glia in the adult animal, caused by enhanced proliferation in newborn mice. Interestingly the stem cell marker Nestin could be shown to be elevated in Müller glia cells in adult animals as well.
Additionally, we conducted NMDA lesions to provocate a proliferative reaction in the progenitor cell populations of the retina, but no effect could be shown. Experiments were also done with TGF -β receptor II deficient - and partly with TGF -β receptor II knockout mice, where a thinned retina in the adult animals could be found.
We conclude that TGF-β influences proliferation during the development of the central retina, but not in the normal or injured adult retina.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die altersbedingte Makuladegeneration und das Glaukom zählen in den USA zu den häufigsten Ursachen für einen Verlust der Sehfähigkeit. Wie Retinitis pigmentosa oder diabetische Retinopathie verursachen sie einen Verlust von Neuronen der Retina, der im Säugetier oder Menschen nicht kompensiert werden kann. Im Gegensatz dazu sind Fische und Amphibien nicht nur zum Ersatz einzelner Neurone in der ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die altersbedingte Makuladegeneration und das Glaukom zählen in den USA zu den häufigsten Ursachen für einen Verlust der Sehfähigkeit. Wie Retinitis pigmentosa oder diabetische Retinopathie verursachen sie einen Verlust von Neuronen der Retina, der im Säugetier oder Menschen nicht kompensiert werden kann. Im Gegensatz dazu sind Fische und Amphibien nicht nur zum Ersatz einzelner Neurone in der Lage, sondern zur Regeneration einer vollständigen und funktionsfähigen Netzhaut. Darauf aufbauend zielt diese Studie darauf ab, die Mechanismen zu erforschen, die zu einer Regeneration der Retina führen oder die menschliche Vorläuferzellpopulationen dort von einer regenerativen Reaktion abhalten.
Ein Signalweg der in dieser Beziehung eine Rolle spielen könnte, ist der TGF-β Signalweg.
Da dieser Signalweg bekannterweise einen Einfluss auf die Proliferation neuronaler Vorläuferzellen des Gehirns hat, haben wir die Hypothese aufgestellt, dass er auch Einfluss auf die Vorläuferzellen der Retina nehmen könnte.
Ein besonderes Augenmerk haben wir dabei auf die Müllerzellen gelegt, da sie eine wichtige Vorläuferzellpopulation in Fischen und Vögeln darstellen.
Um den Einfluss des TGF-β Signalweges auf die Müllerzellen der sich entwickelnden und geschädigten adulten Retina zu klären, haben wir Mausmodelle mit einer heterozygoten Deletion von TGF-β RII bzw. von Smad7, einem Inhibitor des TGF-β Signalweges, verwendet. Mit histologischen und biochemischen Methoden konnten wir zeigen, dass eine heterozygote Deletion von Smad7 zu einer verdickten inneren und äußeren Körnerschicht, sowie zu einer erhöhten Anzahl an Müllerzellen führt. Diese Verdickung basiert auf einer erhöhten Proliferation der sich entwickelnden Retina. Interessanterweise konnte auch der Vorläuferzellmarker Nestin in den Müllerzellen dieser Tiere in erhöhtem Maße nachgewiesen werden.
Zusätzlich wurden an adulten Tieren mit einer heterozygoten Deletion von TGF-β RII bzw. von Smad7 NMDA Läsionen durchgeführt, um eine proliferative Reaktion der Müllerzellen auszulösen. Es konnte jedoch kein Einfluss auf die Proliferation durch die Manipulation des TGF-β Signalweges festgestellt werden.
Aus unseren Ergebnissen schließen wir, dass TGF-β einen Einfluss auf die Proliferation in der sich entwickelnden Retina hat, dass aber eine Manipulation des TGF-β Signalweges nicht hinreichend ist, um Proliferation in der adulten, geschädigten Retina auszulösen.
Downloadstatistik