CD133-positive Tumorstammzellen der Kolonkarzinomlinie CT26 in einem Mausmodell

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-265889
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.26588

Neuwinger, Annette Christiane

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 16 Nov 2012 07:51

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	16 November 2012
Begutachter (Erstgutachter):	PD Dr. Marc Dahlke
Tag der Prüfung:	3 September 2012
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Chirurgie
Themenverbund:	Nicht ausgewählt
Stichwörter / Keywords:	CD133, Tumorstammzellen, Kolonkarzinom, tumor stem cells, colon carcinoma
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	26588

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Modell der Tumorstammzellen im Kolonkarzinom. In Deutschland beträgt das Lebenszeitrisiko an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken 6%, womit es zu den häufigsten Tumorentitäten zählt. Insbesondere im Stadium der Metastasierung ist die 5-Jahres-Überlebensrate mit unter 10% sehr niedrig. Auf Grund dieser Tatsachen ist es ein hohes Anliegen neue, gezielte Therapien zu entwickeln, die das Kolonkarzinom an seinem Ursprungsort bekämpfen und somit die Entwicklung von Metastasen oder Rezidiven verhindern sollen. Mit der Formulierung der Tumorstammzelltheorie eröffnen sich gänzlich neue Ansätze in der Therapie des Kolonkarzinoms.
Die Tumorstammzelltheorie geht davon aus, dass ein Tumor einen hierarchischen Zellaufbau aufweist. Nur eine geringe Anzahl langsam proliferierender sog. Tumorstammzellen halten das Wachstum des Tumors aufrecht. Diese Zellen besitzen die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Differenzierung. Die klassischen Therapieansätze zielen hauptsächlich auf die Vernichtung schnell proliferierender Tumorzellen und eine rasche Verringerung des Tumorvolumens ab. Die Population der tumorinitiierenden Zellen wird mit diesen Therapien möglicherweise nicht tangiert und kann sogar eine Resistenz durch positive Selektionierung entwickeln. Ausgehend von diesem Ansatz wurde die Hypothese untersucht, ob diese tumorinitiierenden Zellen über eine vorrangige Expression von Stammzelleigenschaften verfügen, wodurch sie im Gegensatz zur Haupttumormasse eine höhere Resistenz gegenüber Chemotherapie und Bestrahlung aufweisen.
Als Tumormodell für diese Arbeit wurde die murine Kolonkarzinomlinie CT26 ausgewählt. In vitro konnte eine geringe CD133+ Subpopulation mit einem Anteil von 0,2% an der Gesamtpopulation identifiziert werden. Jede Zelle der Zelllinie CT26 zeigte sich jedoch unabhängig von der CD133-Expression in vitro zur Teilung fähig. Ein Nacktmausmodell wurde zur Bestimmung der Proliferationseigenschaften der Zelllinie in vivo etabliert. Bei den in vivo Versuchen konnte eine Erhöhung der CD133+ Subpopulation auf 1,3% beobachtet werden. Im Rahmen einer Verdünnungsreihe wurde eine definierte Frequenz tumorinitiierender Zellen von 1:9.100 im pimären Xenograft und 1:130.000 in sekundären Empfängermäusen errechnet. Die in vivo Ergebnisse weisen somit auf einen hierarchischen Aufbau des Tumors entsprechend der Tumorstammzelltheorie hin. Für die Existenz einer CD133+ tumorinduzierenden Subpopulation spricht die Erkenntnis, dass der Anteil CD133+ Zellen über hohe Dosen an Bestrahlung und Chemotherapie signifikant angereichert werden konnte.
Die klinische Relevanz von Tumorstammzellen muss trotz aller vielversprechenden Ergebnisse noch bewiesen werden. Es wird jedoch weithin angenommen, dass zur Vermeidung von Rezidiven und zur effektiven Bekämpfung von Metastasen die gezielte Therapie tumorinitiierender Zellen ein essentieller Bestandteil der Tumorbehandlung darstellen sollte.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Colon cancer is the second most common cause of cancer related death with an estimated lifetime risk of 6% in Germany. In particular in case of metastases the 5-year survival rate of less than 10% is extremely low. Therefore it is of fundamental interest to develop new strategies for eradicating the tumor as a whole and prevent the development of metastases and relapse.
The tumor stem cell theory offers entirely new diagnostic and therapeutic options. This theory states that tumors are organized in a hierarchical manner in which tumor growth is driven by a small subset of cancer stem cells. These cells possess the capacity of self-renewal and differentiation to initiate and maintain tumor growth. Increasing evidence indicates that these cells are also provided with stem cell properties giving them resistance to chemotherapy and radiation therapy.
The murine colon carcinoma cell line CT26 was used as tumor model. A small CD133+ subpopulation of 0,2% was identified in vitro, however each CT26 cell proved to be able to proliferate in vitro irrespective of the expression of CD133. A nude mouse model was used to characterize the proliferation capacity of the cell line in vivo. In these experiments an increase of the CD133+ subpopulation up to 1,3% was observed. Limiting dilution assays in vivo could determine a frequency of tumor initiating cells of 1:9.100 for primary xenografts and of 1:130.000 in secondary recipient mice. The in vivo results indicate a hierarchical organization of the tumor in accordance with the tumor stem cell theory. The CD133+ cells could be enriched by high doses of radiation and chemotherapy with 5-FU. This can be seen as evidence for the existence of a CD133+ subpopulation with stem cell-like properties.
In spite of promising results the clinical relevance of tumor stem cells has yet to be proven. Nevertheless it is widely presumed that a targeted therapy of tumor initiating cells should be an essential part of tumor therapy to efficiently eradicate metastases and prevent relapse.

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