TNF is an important cytokine and acts as mediator of inflammatory tissue damage which is caused by immunologically mediated processes. TNF provides its effects via two signalling pathways using its two receptors, TNFR1 and TNFR2.
In 2005 Vielhauer et al. revealed that TNFR2 plays an important role in the development of glomerulonephritis, which is one of the most important causes for renal ...
Zusammenfassung (Englisch)
TNF is an important cytokine and acts as mediator of inflammatory tissue damage which is caused by immunologically mediated processes. TNF provides its effects via two signalling pathways using its two receptors, TNFR1 and TNFR2. In 2005 Vielhauer et al. revealed that TNFR2 plays an important role in the development of glomerulonephritis, which is one of the most important causes for renal failure and leads to proteinuria and renal dysfunction. Vielhauer found that TNFR2-/- mice were protected from the development of glomerulonephritis. Based on this hypothesis, we intended to further investigate and, therefore, tried to reproduce it in our experimental setup of glomerulonephritis induction. As parameters for the development of glomerulonephritis we observed proteinuria and typical histological changes in the renal structure. We also tested whether we could find a correlation between the development of glomerulonephritis and the concentration of TNFR2 in urine. We found out that amounts of soluble mTNFR2 in urine showed no correlation to the severity of disease. However, we were not able to reproduce Vielhauer’s findings, since TNFR2-/- mice in our setup were not protected against glomerulonephritis. We assumed that his findings could be explained by the presence of a so-called TNF-tolerance that has developed in the organism of TNFR2-/- mice because of former exposure to higher levels of TNF. Furthermore, we intended to study the development of experimental glomerulonephritis in mice that were transgenic for human TNFR2 (hTNFR2), which is able to interact with mouse TNF in a functional way. Working with these transgenic mice, we were able to establish an easy and reproducible way to identify mice that were transgenic for the hTNFR2 by detecting soluble hTNFR2 in urine of these mice. Contrary to our expectations, mice transgenic for hTNFR2 showed no signs of increased pathology and no enhanced inflammatory response to the induction of glomerulonephritis. One possible explanation may be provided by the fact that the mice we used in our experimental setup were exposed to constitutive overexpression of hTNFR2 instead of disease-correlating levels of mouse TNFR2 which may have an important impact on the development of glomerulonephritis. According to these findings, we assumed that inducing glomerulonephritis in mice according to our experimental protocol has no striking impact on the concentration of signalling TNFR2. Contrary to Vielhauer’s assumptions, antagonizing TNFR2 might not provide such special improvement in treatment of glomerulonephritis as TNF blockade does in the current clinical treatment of other chronic inflammatory diseases such as inflammatory bowel diseases or rheumatoid arthritis.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
TNF ist ein wichtiges Zytokin und spielt eine entscheidende Rolle in der Entstehung von entzündlichen Gewebsschädigungen, die durch immunologische Prozesse vermittelt werden. TNF entfaltet seine Wirkung über zwei verschiedene Signalwege, unter Verwendung von TNFR1 oder TNFR2.
Im Jahre 2005 fanden Vielhauer et al. heraus, dass TNFR2 eine wichtige Rolle in der Entstehung von Glomerulonephritis ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
TNF ist ein wichtiges Zytokin und spielt eine entscheidende Rolle in der Entstehung von entzündlichen Gewebsschädigungen, die durch immunologische Prozesse vermittelt werden. TNF entfaltet seine Wirkung über zwei verschiedene Signalwege, unter Verwendung von TNFR1 oder TNFR2. Im Jahre 2005 fanden Vielhauer et al. heraus, dass TNFR2 eine wichtige Rolle in der Entstehung von Glomerulonephritis spielt, welche eine der wichtigsten Ursachen für die Entwicklung eines Nierenversagens ist und mit Proteinurie sowie einer gestörten Nierenfunktion einhergeht. Vielhauer stellte fest, dass TNFR2-/- Mäuse vor der Entstehung einer Glomerulonephritis geschützt waren. Ausgehend von dieser Hypothese wollten wir dies näher untersuchen und versuchten daher zunächst, Vielhauers Erkenntnisse in unserem Versuchsaufbau der experimentell induzierten Glomerulonephritis zu reproduzieren. Als Parameter zur Beurteilung der Glomerulonephritis dienten die Messung der Proteinkonzentration im Urin und typische histologische Veränderungen der Niere. Ausgehend von Vielhauers Erkenntnis, dass das Vorhandensein von TNFR2 eine entscheidende Rolle für die Entwicklung einer Glomerulonephritis spielt, untersuchten wir außerdem einen möglichen Zusammenhang zwischen der Entstehung einer Glomerulonephritis und der Entwicklung der Konzentration an TNFR2 im Urin. Hierbei fanden wir heraus, dass es keine Korrelation zwischen der Schwere der Glomerulonephritis und der Menge an löslichem TNFR2 im Urin der Mäuse gab. Im Gegensatz zu Vielhauer konnten wir jedoch nicht zeigen, dass die TNFR2-/-Mäuse in unserem Versuch gegen Glomerulonephritis geschützt waren, und nahmen an, dass dies möglicherweise auf eine sogenannte TNF-Toleranz zurückzuführen sei, die die TNFR2-/- Mäuse in unserem Versuch aufgrund einer vorherigen Exposition gegenüber höheren Konzentrationen an TNF entwickelt haben könnten. Darüber hinaus untersuchten wir die Entstehung einer Glomerulonephritis bei Mäusen, die transgen für den humanen TNFR2 (hTNFR2) waren, über den mäusliches TNF ebenfalls wirken kann. Während der Arbeit mit den transgenen Mäusen war es uns möglich, eine einfache und gut zu reproduzierende Methode zu entwickeln, diese transgenen Mäuse zu identifizieren, indem wir die Konzentration an löslichem hTNFR2 im Urin dieser Mäuse bestimmten. Entgegen unserer Erwartungen jedoch zeigten die transgenen Mäuse weder Anzeichen einer vermehrten Entwicklung einer Glomerulonephritis noch einer verstärkten Entzündungsreaktion. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte die Tatsache liefern, dass die transgenen Mäuse einer krankheitsunabhängigen, kontinuierlichen Überexpression des hTNFR2 ausgesetzt waren und nicht einer mit der Schwere der Krankheit korrelierenden Konzentration an mäuslichem TNFR2, die entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung der Glomerulonephritis hat. Zusammenfassend führten unsere Ergebnisse uns zu der Annahme, dass das Herbeiführen einer Glomerulonephritis entsprechend unseres Versuchsaufbaus keinen entscheidenden Einfluss auf die Konzentration an TNFR2 hat und zu keiner verstärkten Signalwirkung von TNF über TNFR2 führt. Entgegen Vielhauers Annahme bietet daher das Antagonisieren von TNFR2, wie es derzeit in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen oder auch der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird, möglicherweise keine entscheidende Verbesserung in der Therapie der Glomerulonephritis.
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