Heterozygote Mutationen in Pax 6, einem Transkriptionsfaktor, der während der Evolution in besonderem Maße bewahrt wurde, sind ursächlich für Aniridie, ein autosomal-dominant vererbter Entwicklungsdefekt des Auges, der gehäuft mit einem juvenilen Glaukom assoziiert ist. Defekte in der Morphogenese des Iridokornealwinkels, wie eine mangelnde Ausdifferenzierung des Trabekelwerks, das Fehlen des ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Heterozygote Mutationen in Pax 6, einem Transkriptionsfaktor, der während der Evolution in besonderem Maße bewahrt wurde, sind ursächlich für Aniridie, ein autosomal-dominant vererbter Entwicklungsdefekt des Auges, der gehäuft mit einem juvenilen Glaukom assoziiert ist. Defekte in der Morphogenese des Iridokornealwinkels, wie eine mangelnde Ausdifferenzierung des Trabekelwerks, das Fehlen des Schlemm Kanals und die Blockade des Kammerwinkels durch Irisgewebe, wurden als wahrscheinliche Ursache für das Glaukom beschrieben und vergleichbare Defekte wurden in heterozygoten Pax 6-defizienten Mäusen beobachtet. Wir entwickelten Mausmodelle, bei denen es zu einer Cre/LoxP-vermittelten Defizienz eines einzelnen Pax6 Allels in Linse und Hornhautepithel, bzw. in den aus dem distalen Augenbecher hervorgehenden Geweben kommt. Mit Hilfe dieser Modelle sollte analysiert werden in welchen Geweben beide Pax6 Allele exprimiert werden müssen, um die normale Entwicklung des Kammerwinkels zu kontrollieren. Die somatische Deaktivierung eines der Pax6 Allele, ausschließlich auf Linsen- und Hornhautepithelzellen, führte zur Unterbrechung der Ausbildung des Trabekelwerks und des Schlemm Kanals, sowie zu einer zunehmenden Adhäsion zwischen der Irisperipherie und der Kornea im juvenilen Auge, was schließlich den kompletten Verschluss des Kammerwinkels im erwachsenen Auge zur Folge hatte. Die strukturellen Veränderungen des Kammerwinkels verursachten einen kontinuierlichen Anstieg des Augeninnendrucks, welcher degenerative Veränderungen an den Axonen des Sehnerven sowie ein Glaukom nach sich zog. Demgegenüber führte die selektive Deaktivierung eines einzelnen Pax6 Allels im distalen Augenbecher nicht zu offensichtlichen Veränderungen im Kammerwinkel. Wir folgern hieraus, dass Defekte des Kammerwinkels durch nichtautonome Mechanismen, geschuldet der Haploinsuffizienz von Pax6 in Linsenzellen verursacht werden. Pax6 scheint die Ausbildung von Signalmolekülen in den Linsenzellen zu kontrollieren, welche die morphogenetischen Prozesse während der Ausprägung des Kammerwinkels regulieren. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wurden bereits in der Zeitschrift Human Molecular Genetics veröffentlicht. (83)
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Heterozygous mutations in PAX6 are causative for aniridia, a condition that is frequently associated with juvenile glaucoma. Defects in morphogenesis of the iridocorneal angle, such as lack of trabecular meshwork differentiation, absence of Schlemm's canal and blockage of the angle by iris tissue, have been described as likely causes for glaucoma, and comparable defects have been observed in ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Heterozygous mutations in PAX6 are causative for aniridia, a condition that is frequently associated with juvenile glaucoma. Defects in morphogenesis of the iridocorneal angle, such as lack of trabecular meshwork differentiation, absence of Schlemm's canal and blockage of the angle by iris tissue, have been described as likely causes for glaucoma, and comparable defects have been observed in heterozygous Pax6-deficient mice. Here, we employed Cre/loxP-mediated inactivation of a single Pax6 allele in either the lens/cornea or the distal optic cup to dissect in which tissues both alleles of Pax6 need to be expressed to control the development of the tissues in the iridocorneal angle. Somatic inactivation of one allele of Pax6 exclusively from epithelial cells of lens and cornea resulted in the disruption of trabecular meshwork and Schlemm's canal development as well as in an adhesion between iris periphery and cornea in juvenile eyes, which resulted in the complete closure of the iridocorneal angle in the adult eye. Structural changes in the iridocorneal angle presumably caused a continuous increase in intraocular pressure leading to degenerative changes in optic nerve axons and to glaucoma. In contrast, the inactivation of a single Pax6 allele in the distal optic cup did not cause obvious changes in iridocorneal angle formation. We conclude that the defects in iridocorneal angle formation are caused by non-autonomous mechanisms due to Pax6 haploinsufficiency in lens or corneal epithelial cells. Pax6 probably controls the expression of signaling molecules in lens cells that regulate the morphogenetic processes during iridocorneal angle formation. Quelle: Hum. Mol. Genet. 2010 Sep 1;19(17):3332-42. Epub 2010 Jun 10. Reduced expression of Pax6 in lens and cornea of mutant mice leads to failure of chamber angle development and juvenile glaucoma. Kroeber M, Davis N, Holzmann S, Kritzenberger M, Shelah-Goraly M, Ofri R, Ashery-Padan R, Tamm ER. Source Institute of Human Anatomy and Embryology, University of Regensburg, Regensburg, Germany.
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