Charakterisierung der molekularen Mechanismen des Adipokins Adiponectin bei der Nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH)

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-203126
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.20312

Wanninger, Josef

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 08 Apr 2011 05:53

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Ziel dieser Arbeit war es die Rolle von Adiponectin in der Leber bei der Entstehung und
Progression der NASH zu untersuchen. Dabei wurde der Effekt von Adiponectin auf Activin
A und Follistatin in verfetteten und nicht verfetteten Hepatozyten untersucht und der Einfluss
dieses Adipokins auf die Wirkung von TGF-β in der Leber genauer betrachtet. Außerdem
wurde die Rolle von Chemerin bei der NAFLD untersucht und der Einfluss von Adiponectin
auf die Expression dieses Proteins und seines Rezeptors CMKLR1 in Hepaozyten bestimmt.
Die Adiponectinserumkonzentration war in steatotischen Patienten und Mäusen mit Diätinduzierter NASH und Fibrose verringert. Zudem war die hepatische Proteinmenge von
AdipoR2 in der Fettleber geringer. Daher ist anzunehmen, dass die Adiponectinwirkung in
der NAFLD reduziert ist.
Adiponectin induziert Activin A und reduziert dessen Inhibitor Follistatin in nicht verfetteten
Hepatozyten in einer in-vitro Kultur von primären humanen Hepatozyten. Die Verfettung von
Hepatozyten mit Palmitinsäure verhindert den induktiven Effekt von Adiponectin auf Activin
A. Es konnte gezeigt werden, dass bei diesem Prozess die Palmitinsäure TGF-β im Überstand
der Zellen erhöht und dieses dann über einen Alk5 und SMAD3 abhängigen Signalweg den
Adiponectineffekt auf Activin A inhibiert.
In weiteren in-vitro Stimulationsversuchen zeigte sich, dass Adiponectin in primären
humanen Hepatozyten über Aktivierung der AMPK und NF-κB und in hepatischen
Sternzellen den TGF-β Pseudorezeptor BAMBI induziert. In Hepatozyten hatte die
Überexpression von BAMBI eine Reduktion der TGF-β induzierten CTGF Proteinmenge zur
Folge. Zudem führte die Stimulation von primären Hepatozyten mit Adiponectin für sich
bereits über eine Aktivierung von PPAR-α zu einer Reduktion dieses TGF-β Aktivators.
Adiponectin konnte auch die TGF-β induzierte Phosphorylierung von SMAD2 und SMAD3
in Hepatozyten verringern. Dieser Effekt wurde auch durch Aktivierung von PPAR-α mit dem
Agonisten WY14643 erreicht, woraus man schließen kann dass dieses intrazelluläre
Signalmolekül auch bei der Adiponectinwirkung eine entscheidende Rolle spielt.
Es konnte gezeigt werden, dass Chemerin beim Menschen in relaiv großer Menge von den
Hepatozyten produziert wird. In-vitro inhibiert dieses Protein in diesen Zellen die
Insulinwirkung. Adiponectin vermindert zwar die Freisetzung von Chemerin aus den
Hepatozyten, erhöhte aber die Menge des Rezeptors CMKLR1 auf diesen Zellen. Adiponectin
könnte somit die Wirkung von Chemerin aber auch weiterer CMKLR1 Liganden wie
Resolvin erhöhen.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Aim of this study was to identify the role of adiponectin in the development and progression of non-alcoholic steatohepatitis in the liver. Thereby the effect of adiponectin on activin A and follistatin in steatotic and non steatotic heatocytes was discovered and the influence of adiponectin on TGF-β action was investigated. In addition the role of chemerin in NAFLD and the effect of adiponectin on the expression of this protein and its receptor CMKLR1 in hepatocytes was discovered. Adiponectin plasma levels were reduced in steatotic patients and mice with diet induced NASH and fibrosis. The hepatic level of AdipoR2 was also reduced in the fatty liver. Therefore we can assume that adiponectin signalling is reduced in NAFLD. Adiponectin induced activin A and reduced its inhibitor follistatin in an in-vitro culture of primary human hepatocytes. Preincubation of hepatocytes with palmitic acid prevented the inductive effect of adiponectin on activin A. It was shown, that the palmitic acid induced TGF-β in the supernatants of the cells and TGF-β prevented in an Alk5 and SMAD3 dependent signalling pathway the adiponectin effect on activin A. Further experiments showed that adiponectin induced BAMBI in hepatocytes and hepatic stellate cells in-vitro. An overexpression of BAMBI reduced the TGF-β driven elevation of CTGF in hepatocytes. In addition adiponectin itself diminished the protein level of this TGF-β activator in a PPAR-α dependent manner. Adiponectin was also able to reduce the TGF-β induced phosphorylation of SMAD2 and SMAD3 and the TGF-β induced induction of CTGF in hepatocytes. It was also shown, that chemerin is highly expressed in human hepatocytes. In these cells this protein inhibits the insulin action. Adiponectin lowers the secretion of chemerin from hepatocytes, but induced the level of CMKLR1 in these cells. Therefore adiponectin could be able to induce the action of chemerin and other CMKLR1 ligands like resolvin.

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