Proteasominhibitorbehandlung bei Patienten mit therapierefraktärem systemischen Lupus erythematodes

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2014-07-23
Issue Year
2014
Authors
Sarfert, Ramona
Editor
Abstract
  1. Introduction: Successful treatment of antibody-mediated diseases is a great challenge even in modern medicine. Current treatments often have to be interrupted because of severe side effects or insufficient treatment response. Autoantibody-secreting long-lived plasma cells are quite resistant to conventional treatments and hence, they may frequently cause refractory disease (Hiepe et al., 2011). Systemic lupus erythematosus is a classical autoimmune disease mainly driven by pathogenic autoantibodies. Production of autoantibodies and deposition of immuncomplexes lead to damage of several organs. We showed that the proteasome inhibitor bortezomib, which is approved for the treatment of multiple myeloma, efficiently eliminates short- as well as long-lived plasma cells, reduces autoantibody titres and ameliorates lupus nephritis in mouse models of SLE (Neubert et al., 2008). Due to these auspicious results in mice, off label therapy with bortezomib was offered to SLE patients who had failed conventional treatments. The favorable responses implicate that proteasome inhibition might represent a new way to manage antibody-mediated diseases like SLE.

  2. Methods: Five refractory SLE patients received bortezomib intravenously at a dose of 1.3 mg/m2 body surface. Three patients were injected at day 1, 4 and 8, two patients additionally at day 11. The patients had given informed consent to off label treatment before start of treatment. The patients received 20 mg dexamethasone at the day of bortezomib injection and 2x 400 mg aciclovir p.o. daily for herpes prophylaxis during the treatment period. Treatment cycles were repeated up to five times with a time interval of two to four weeks. The following parameters were monitored: antibodies to ENA in patient 1-3, antibodies to dsDNA, complement C3 and C4, proteinuria/24h in patient 2-4, antibodies to tetanus toxoid and hepatitis B surface antigen, and the disease activity SLEDAI.

  3. Results: No serious adverse effects have been observed during bortezomib treatment. Some patients experienced fever, cephalgia, nausea and diarrhea within one day after injection. The SLEDAI illustrated reduced disease activity in all patients. Antibodies to dsDNA strongly decreased or even nearly disappeared, while antibodies to ENA in patients 1-3 showed only moderate alterations. In general concentrations of complement C3 and C4 have increased upon treatment with bortezomib. Protein excretion decreased considerably in the three patients with active lupus nephritis, even reaching the physiological range in one patient. Antibody concentrations to tetanus toxoid and hepatitis B surface antigen decreased, but remained within protective range.

  4. Conclusion: Autoantibody production as well as clinical symptoms and lupus nephritis were markedly ameliorated in SLE patients treated with bortezomib. Clinical trials should be initiated to investigate if proteasome inhibition may be a new option in treatment of refractory autoantibody-mediated diseases.

Abstract
  1. Hintergrund und Ziele: Die Behandlung von Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen stellt auch in der gegenwärtigen Medizin noch immer eine große Herausforderung dar. Bislang einsetzbare Therapieverfahren müssen oft aufgrund schwerer Nebenwirkungen oder Wirkungslosigkeit abgebrochen werden. Autoantikörper-produzierende langlebige Plasmazellen, die gegenüber konventionellen Therapeutika wie Glucocortikoiden und Cyclophosphamid weitestgehend resistent sind, dürften entscheidend zu den häufigen therapierefraktären Krankheitsverläufen beitragen (Hiepe et al., 2011). Der systemische Lupus erythematodes ist eine vorwiegend Antikörper-vermittelte Autoimmunerkrankung. Insbesondere durch Ablagerung von Immunkomplexen im Gewebe kommt es zu einer Schädigung zahlreicher Organe. In Mausmodellen für den SLE konnte gezeigt werden, dass der Proteasominhibitor Bortezomib, der für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen ist, nicht nur kurzlebige, sondern auch die langlebigen Plasmazellen eliminiert und so zu einer Verbesserung der Lupusnephritis und Abnahme der Autoantikörpertiter führt (Neubert et al., 2008). Diese Ergebnisse gaben Anlass zu der Annahme, dass Bortezomib auch beim Menschen zu einer deutlichen Verminderung der Autoantikörperproduktion führen kann und die Proteasominhibition somit zukünftig eine neue Behandlungsmethode für Antikörper-vermittelte Autoimmunerkrankungen, wie den SLE, darstellen könnte.

  2. Materialien und Methoden: Im Rahmen individueller Heilversuche wurde bei fünf Patientinnen mit therapierefraktärem SLE eine Behandlung mit Bortezomib durchgeführt. Jede Patientin wurde vor Therapiebeginn über die off-label-Behandlung aufgeklärt und willigte schriftlich ein. Bortezomib wurde in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1, 4 und 8, sowie bei den Patientinnen 4 und 5 zu Beginn auch an Tag 11 intravenös (i.v.) verabreicht. Dazu erhielten die Patientinnen oral (p.o.) 20 mg Dexamethason und 2x 400 mg/Tag Aciclovir zur Prophylaxe einer Herpesvirusreaktivierung. In einem Abstand von zwei bis vier Wochen wurden die Therapiezyklen bis zu fünfmal wiederholt. Im Verlauf wurden folgende Parameter bestimmt: Antikörper gegen ENA bei Patientin 1-3, Anti-dsDNA-Antikörper, Komplementfaktoren C3 und C4, Proteinurie/24h bei Patientin 2-4, Impfantikörper gegen Tetanus-Toxoid und HBs-Antigen und der Krankheitsaktivitätsindex SLEDAI.

  3. Ergebnisse: Während der Behandlung mit Bortezomib traten außer Fieber, Kopfschmerz, Übelkeit und Durchfall innerhalb eines Tages nach der Injektion keine nennenswerten Nebenwirkungen auf. Anhand des Krankheitsaktivitätsindexes SLEDAI zeigte sich bei allen Patientinnen drei Monate nach Therapiebeginn eine verminderte Krankheitsaktivität. Die Antikörper gegen dsDNA lagen bei einer Patientin nach der Therapie im physiologischen Bereich, während die Antikörper gegen ENA bei den Patientinnen 1-3 nur geringe Veränderungen zeigten. Die Komplementfaktoren C3 und C4 stiegen unter der Therapie tendenziell wieder an. Bei den Patientinnen 2-4 mit aktiver Lupusnephritis ging die Proteinausscheidung im 24h-Urin deutlich zurück, wobei Patientin 2 bis sechs Monate nach Therapiebeginn sogar eine Proteinausscheidung im physiologischen Bereich zeigte. Die Bestimmung der Tetanus-Toxoid- und HBs-Antikörper-Konzentrationen ergab nach der Behandlung mit Bortezomib eine mäßiggradige Abnahme, die Konzentrationen blieben aber im protektiven Bereich.

  4. Schlussfolgerungen: Sowohl die Autoantikörperproduktion, als auch die klinischen Symptome sowie die Lupusnephritis wurden bei den SLE-Patienten durch die Behandlung mit Bortezomib meist erheblich gebessert. Kontrollierte klinische Studien sollten demnach prüfen, ob die Proteasominhibition zukünftig eine neue Option zur Behandlung therapierefraktärer Antikörper-vermittelter Erkrankungen darstellt.

DOI
Faculties & Collections
Zugehörige ORCIDs