Background An increasing number of children suffering from childhood cancer has been treated successfully during the last 30 years and survival rates are now up to > 80 % for the acute lymphoblastic leukemia and about 60% for the children with a brain tumor, e.g. medulloblastoma. Within the last years cranial irradiation for prophylaxis of the central nervous system (CNS-prophylaxis) has been replaced by chemotherapy only in the standard and medium risk groups because of the CNS-toxicity of cranial irradiation. In a multicenter, cross-sectional stydy of CNS-toxicities in former pediatric ALL-patients we detected that cranial irradiation was a main risk-factor for developing intellectual impairments, attention deficits, behaviour problems and signs of leukencephalopathy. In 1997 we started a multicenter, longitudinal study investigating pediatric All- and brain tumor-patients - receiving only chemotherapy for CNS-prophylaxis according to the ALL-BFM and CoALL protocols – with regard to CNS-toxicity. Methods Between october 1997 and march 2003 225 patients with ALL and 77 patient with brain tumor were treated according to the ALL-BFM-95, -COALL-97, -ALL-BFM-99-Pilot, -ALL-BFM-2000 and HIT-2000-protocoll in one of the 31 participating hospitals. Assesment of neurological an dneuropsychological status of the patients and 4 times: within the first 8 days after diagnosis (E1), after reinduction therapy (E2), after maintenance therapy (E3) and 2 years after therapy. We have obtained data of 345 patients on E1, 259 patients on E2, 140 patients on E3 and data of 42 at E4. The patients were average 9 years of age (3-17 y.: 143 female, 201 male) at diagnosis. 40,63 % (n=104) of them were treated according to ALL-BFM-95 and had received a cumulative dosis of 134 mg MTX intrathecal (i.th.) and 19200 mg MTX systemic (prednisone, dexamethasone, vincristine, asparaginase, daunorubicine, doxorubicine, cyclophosphamide, cytarabine, 6-MP, thymoglobuline). 20,70 % (n=53) were treated according to the COALL-97 protocol and had received a cumulative dosis of 135 mg MTX i.th. and 4250 mg MTX systemic (in addition VM26). 20,70 % (n=53) were treated according to the ALL-BFM-2000 protocol and had received a cumulative dosis of 156 mg MTX i.th. and 20000 mg MTX systemic. The 9 Patients (3,52 %) treated according to the HIT-2000 protocoll for brain tumor therapy received a cumulative dosis of 71 mg MTX intraventrikular and 30000 mg MTX systemic. Following neurological and psychological tests are used: Touwens for neurologic-motoric evaluation, K-ABC/K-TIM for intellectual performance, Td2/DL-KE/DL-KG for concentration and the Child Behaviour Checklist for the evaluation of behavioural problems. Results Intellectual performance significantly decreased in the age group <6 years (p<0.0001). The changes in the individual course regarding neurological and neuropsychological late sequelae showed no significant values. Summary & Conclusion These results suggest that younger patients (<6y.) have a higher risk of a decrease in their intellectual performance possibly caused by the sensitivity of the developing brain. Possible association of intellectual deficits and CNS-prophylactic chemotherapy (MTX i.th. and systemic) were not found. Further follow-up investigations at 5 and 10 years after diagnosis in longitudinal studies will be needed to give information about the individual outcome of these childhood cancer patients with regard to CNS-toxicity.

Eine zunehmende Zahl von Kindern und Jugendlichen überlebt dank der heutigen hochentwickelten Kombinationstherapien ihre kindliche Krebserkrankung. So liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei der akuten lymphatischen Leukämie bei > 80% und die der Hirntumorpatienten bei ca. 60%. Diese Therapieerfolge sind nicht zuletzt auf die ZNS-spezifische Therapie zurückzuführen. Vor dem Hintergrund der steigenden Prävalenz langzeitüberlebender einer malignen Erkrankung im Kindesalter gewinnt die Frage der Auswirkungen einer antineoplastischen Therapie im Kindesalter auf die somatische und psychosoziale Entwicklung der Patienten und deren Lebensqualität eine immer größer werdende Bedeutung. In den TOS der ALL wurde in den letzten Jahren die kraniale Bestrahlung als Rezidivprophylaxe durch alleinige Chemotherapie für die Standard-und Mittelrisikogruppen ersetzt. In verschiedenen retro- und eigenen prospektiven Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die ZNS-Bestrahlung einen Hauptrisikofaktor für die Entwicklung neurokognitiver Spätfolgen darstellt. Zu diesen gehören neben Störungen der motorischen Funktionen auch neuropsychologische Einschränkungen im Bereich der Aufmerksamkeits- und Konzentrationsfähigkeit, sowie Verhaltensauffälligkeiten. 1997 begannen wir eine prospektive multizentrische Studie um die durch alleinige Chemotherapie als ZNS-Prophylaxe hervorgerufenen neurokognitiven Spätfolgen in ihrem Auftreten, Ausmaß und Verlauf zu untersuchen. Patienten und Methoden Zwischen Oktober 1997 und März 2003 wurden 225 Patienten mit einer ALL und 77 Patienten mit einem Hirntumor gemäß den Behandlungsprotokollen ALL-BFM-95, COALL-97, ALL-BFM-99-Pilot und ALL-BFM-2000 und HIT-2000 an den 31 teilnehmenden Kliniken behandelt. Der Untersuchungszeitraum erstreckt sich von Diagnosedatum (E1) über die Reinduktion (E2) und Erhaltungstherapie (E3) bis 2 Jahre nach Abschluss der Erhaltungstherapie (E4). Zu den einzelnen Erhebungszeitpunkten wurden die Patienten neurologisch (Touwens-Schema) und neuropsychologisch hinsichtlich ihrer intellektuellen Fähigkeiten (K-ABC/K-TIM), Konzentrationsfähigkeit (Test d2/DL-KE/DL-KG) und Verhaltensauffälligkeiten (CBCL) untersucht. Ergebnisse Während der langen Beobachtungszeit von Diagnose bis 2 Jahre nach Ende der Erhaltungstherapie zeigten sich im einzelnen Patientenverlauf und im Vergleich der einzelnen Therapieprotokolle keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der neurologischen Untersuchung. Bezüglich der intellektuellen Fähigkeiten zeigte sich eine nicht signifikante Verschlechterung nach der Induktionstherapie (E1:108 vs. E2: 106), die sich aber im weiteren Verlauf zurückbildete und zu den weiteren Erhebungszeitpunkten (E3: 106,5, E4: 109,5) nicht mehr nachweisbar war. Das Alter der Patienten zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Veränderung der IQ-Testergebnisse (p<0.0001). Die neuropsychologischen Test zur Konzentration und zum Verhalten zeigte ebenfalls keine signifikanten Veränderungen. Praktische Schlussfolgerung Diese Studie konnte zeigen, dass jüngere Patienten (<6 Jahre) ein höheres Risiko haben eine Einschränkung der intellektuellen Fähigkeiten zu erleiden als ältere. Dies kann auf die Sensibilität des sich in der Entwicklung und Reifung befindlichen Gehirns zurückgeführt werden. Für die neurologischen und neuropsychologischen Teilbereiche sind bei zukünftigen prospektiven Studien längere Untersuchungszeiträume notwendig um neurokognitive Spätfolgen nach antineoplastischer Therapie im Kindesalter zu erfassen.