Ann-Kathrin Tranziska

• Spinale Muskelatrophie (SMA), die häufigste autosomal rezessive neuromuskuläre Erkrankung bei Kindern und jungen Erwachsenen, wird durch Mutationen in der telomeren Kopie des survival motor neuron (SMN1) Gens auf dem humanen Chromosom 5 verursacht. Anders als bei Mäusen, welche nur ein Smn Gen haben, gibt es beim Menschen eine zweite Kopie (SMN2). Das Genprodukt dieser zweiten Kopie wird am C-Terminus bevorzugt alternativ gespleißt. Es bringt nur eine kleine Menge des vollständigen SMN Proteins hervor. Der Grund, warum eine reduzierte Menge desSpinale Muskelatrophie (SMA), die häufigste autosomal rezessive neuromuskuläre Erkrankung bei Kindern und jungen Erwachsenen, wird durch Mutationen in der telomeren Kopie des survival motor neuron (SMN1) Gens auf dem humanen Chromosom 5 verursacht. Anders als bei Mäusen, welche nur ein Smn Gen haben, gibt es beim Menschen eine zweite Kopie (SMN2). Das Genprodukt dieser zweiten Kopie wird am C-Terminus bevorzugt alternativ gespleißt. Es bringt nur eine kleine Menge des vollständigen SMN Proteins hervor. Der Grund, warum eine reduzierte Menge des ubiquitär exprimierten SMN Proteins speziell zu einer Motorneuronendegeneration führt, ohne andere Zelltypen gleichermaßen zu betreffen ist noch immer nicht bekannt. Mit Hilfe der Yeast-Two-Hybrid Technik wurden die beiden heterogenen nukleären Ribonukleoproteine hnRNP-R und hnRNP-Q als neue SMN-bindende Proteine identifiziert. Diese beiden hochhomologen Proteine waren bereits bekannt und stehen in Verbindung mit dem RNA Metabolismus, im Speziellen: Editing, Transport und Spleißing. hnRNP-R und -Q interagieren mit Wildtyp Smn, aber nicht mit trunkierten oder mutierten Smn Formen, welche in SMA-Patienten gefunden wurden. Beide Proteine werden in den meisten Geweben exprimiert. Im Rückenmark von Mäusen ist die stärkste Expression am neunzehnten embryonalen Tag zu beobachten. Interessanterweise ist hnRNP-R hauptsächlich in den Axonen von Motoneuronen zu finden und kolokalisiert dort mit Smn. Im Mausmodell für die SMA konnte gezeigt werden, dass sich die Motoneurone von erkrankten Mäusen hinsichtlich der Morphologie ihrer Neuriten von solchen aus Wildtyp Mäusen unterscheiden. Werden hnRNP-R oder hnRNP-Q in kultivierten Nervenzellen exprimiert, so fördern sie das Wachstum von Neuriten. Bei SMA-Patienten ohne Mutation im SMN Gen konnte allerdings weder Mutation noch Deletion in hnRNP-R oder hnRNP-Q nachgewiesen werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit können entscheidend zu einem besseren Verständnis der motoneuronen spezifischen Funktion von Smn bei der SMA beitragen.…
• Spinal muscular atrophy (SMA), the most common hereditary motor neuron disease in children and young adults is caused by mutations in or loss of the telomeric survival motor neuron (SMN1) gene on human chromosome 5. The human genome, in contrast to mouse, contains a second SMN gene (SMN2) which is transcribed into an mRNA, that is predominantly alternatively spliced at the C-terminus. Therefore, it gives rise to low levels of full-length SMN protein. The reason why reduced levels of the ubiquitously expressed SMN protein lead to specific motorSpinal muscular atrophy (SMA), the most common hereditary motor neuron disease in children and young adults is caused by mutations in or loss of the telomeric survival motor neuron (SMN1) gene on human chromosome 5. The human genome, in contrast to mouse, contains a second SMN gene (SMN2) which is transcribed into an mRNA, that is predominantly alternatively spliced at the C-terminus. Therefore, it gives rise to low levels of full-length SMN protein. The reason why reduced levels of the ubiquitously expressed SMN protein lead to specific motor neuron degeneration without affecting other cell types is still not understood. Using yeast two-hybrid techniques, hnRNP-R and the highly related hnRNP-Q were identified as novel SMN interaction partners. These highly homologous proteins were known before in the context of RNA metabolism, in particular: editing, transport and splicing. HnRNP-R and -Q interact with wildtype Smn but not with truncated or mutant Smn forms identified in SMA patients. Both proteins are expressed in most tissues. In the mouse spinal cord the expression peaks at embryonic day nineteen. Interestingly, hnRNP-R is predominantly located in axons of motor neurons where it co-localises with Smn. It could be shown in mouse models for SMA that motor neurons of affected mice differ from wildtype mice in the morphology of their neurites. When hnRNP-R or hnRNP-Q were expressed in neuronal cells they promote neurite outgrowth. However, no mutation or deletion could be found in the genes for hnRNP-R or hnRNP-Q of SMA patients without mutations in the SMN gene. The results of this thesis could help to understand the specific Smn function in motoneurons.…