Daiva-Elžbieta Optažaite

• MALT1 zusammen mit CARMA1 und BCL10 spielt eine wesentliche Rolle bei Signalübermittlung von B-Zell-Rezeptor und nachfolgender NF-kappa-B Aktivierung. Bei Extranodaler MZBZL vom MALT-Typ ist MALT1-Gen häufig durch unterschiedliche chromosomale Aberrationen, die vermutlich zu einer konstitutiven NF-kappa-B Aktivierung führen, betroffen. Um einen Zusammenhang zwischen genetischen Aberrationen des MALT1-Gens und Aktivität des MALT1 induzierten NF-kappa-B Signale zu untersuchen, wurden genomische Aberrationen sowie MALT1-Expression in eine SerieMALT1 zusammen mit CARMA1 und BCL10 spielt eine wesentliche Rolle bei Signalübermittlung von B-Zell-Rezeptor und nachfolgender NF-kappa-B Aktivierung. Bei Extranodaler MZBZL vom MALT-Typ ist MALT1-Gen häufig durch unterschiedliche chromosomale Aberrationen, die vermutlich zu einer konstitutiven NF-kappa-B Aktivierung führen, betroffen. Um einen Zusammenhang zwischen genetischen Aberrationen des MALT1-Gens und Aktivität des MALT1 induzierten NF-kappa-B Signale zu untersuchen, wurden genomische Aberrationen sowie MALT1-Expression in eine Serie von 20 MZBZL vom MALT-Typ der Speicheldrüsen untersucht. Dabei ließen sich Gewinne eines zusätzlichen MALT1-Signals in 9/18 (50%) sowie t(14;18)(q32;21) in 2/18 Fällen nachweisen. Die Mikrosatellitenanalyse zeigte eine Amplifikation des 18q21 Locus in 7/20 (35%) der Fälle. In 4 Fällen wurde eine spezifische Amplifikation des MALT1-Gens mit qRT-PCR bestätigt. Andere Translokationen, MSI oder LOH des MALT1-Gens waren nicht nachweisbar. Weiterhin wurden alle 20 MALT-Lymphom-Fälle auf Expression des MALT1-Proteins immunhistochemisch untersucht. Bei den Fällen mit genomischen Zugewinnen des MALT1 wurde gehäuft eine MALT1-Expression im Zellkern beobachtet. Konfokalmikroskopie zeigte, dass das MALT1-protein in Lymphomzellen direkt im Zellkern und in stark ausgebildeten filamentären Strukturen um den Zellkern herum lokalisiert ist. Zudem zeigten die Lymphomzellen mit filamentären MALT1-Strukturen eine kräftige p65-Expression im Zellkern, was einem aktivierten NF-kappa-B Zustand entspricht. Zusammenfassend, sind MALT-Lymphome der Speicheldrüsen durch häufige genomische Aberrationen des Chromosoms 18 gekennzeichnet, wobei Zugewinne des genomischen Materials am häufigsten zu finden sind. Im Gegensatz zu extranodalen Lymphomen anderer Lokalisationen sind bei MALT-Lymphomen der Speicheldrüsen die chromosmalen Translokationen selten. Die Zugewinne des Chromosoms 18 sind mit Relokalisation des MALT1-Proteins im Zellkern und um den Zellkern herum liegenden filamentären Strukturen und NF-kappa-B Aktivierung assoziiert. Somit bekräftigen die hier dargestellten Ergebnisse eine führende Rolle des MALT1-Oncogens in der Pathogenese von MZBZL vom MALT-Typ der Speicheldrüsen.…
• MALT1 is suggested to be of critical significance for pathogenesis of extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphatic tissue. In normal B-cells MALT1 together with CARMA1 and BCL10 play a key role for signal transduction from the B-Cell-Receptor to NF-kappa-B. MALT1-Gen is frequently affected by chromosomal Aberration in MALT-lymphomas of different localisation which may lead to the constitutive activation of NF-kappa-B and escape from apoptosis. In the present work aberrations of MALT1-Gen were examined by FISH, MSA andMALT1 is suggested to be of critical significance for pathogenesis of extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphatic tissue. In normal B-cells MALT1 together with CARMA1 and BCL10 play a key role for signal transduction from the B-Cell-Receptor to NF-kappa-B. MALT1-Gen is frequently affected by chromosomal Aberration in MALT-lymphomas of different localisation which may lead to the constitutive activation of NF-kappa-B and escape from apoptosis. In the present work aberrations of MALT1-Gen were examined by FISH, MSA and qRT-PCR in a group of 20 MALT-lymphomas of salivary gland. FISH-analysis revealed amplification of MALT1 signal (18q+) in 9/19 (47%) and t(14;18)(q32;21) in 2/19 of cases respectively. The significance of FISH findings was confirmed by MSA and qRT-PCR that detected genomic amplification of MALT1 in 7/20 (35%) and 4/18 (22%) cases respectively. We were able to demonstrate experimentally the link between genomic aberrations of MALT1 and aberrant MALT1 expression that is further associated with active NF-kappa-B state. This assumption is based on the one hand on the observation that in MALT-lymphoma the MALT1-Gene is frequently affected by numerical and structural aberrations of chromosome 18 and on the other hand on the experimental data that confirm crucial role of MALT1 in antigen receptor mediated NF-kappa-B activation. For the first time we demonstrated here that endogenous MALT1 is redistributed into POLKADOTS-like filaments in MALT-lymphoma cells. Furthermore, MALT1 redistribution into POLKADOTS-like filaments was associated with active NF-kappa-B. These findings were associated with nuclear MALT1 expression as observed in paraffin embedded tissue. Together, these data imply that nuclear MALT1 expression is a morphological correlate to MALT1 redistribution into POLKADOTS-like filaments and active NF-kappa-B state. Thus, our data establish a link between genetic abnormalities and oncogenic activity of MALT1 and confirm MALT1 as a dominant oncogene in the pathogenesis of MALT-lymphoma. We detected that MALT1-gene in MALT-lymphoma of salivary gland can be affected not only due to specific translocations but also due to amplification of the MALT1-gene/trisomie chromosome 18.…