Simone Drees

• Substituierte Tetrahydrofurane sind Bausteine vieler pharmakologisch interessanter Natur- und Wirkstoffe. Deshalb ist die Entwicklung effizienter Methoden zur Darstellung dieser Verbindungsklasse von großer Bedeutung. Bei den Übergansmetall-katalysierten Verfahren erwiesen sich sowohl Vanadium(V)-, als auch Cobalt(II)-Komplexe als besonders vielversprechende Oxidationskatalysatoren. Bis dato ist allerdings kein universelles Verfahren bekannt, mit welchem nur durch Wahl der Reaktionsbedingungen ein Substrat unter vollständiger Regio- undSubstituierte Tetrahydrofurane sind Bausteine vieler pharmakologisch interessanter Natur- und Wirkstoffe. Deshalb ist die Entwicklung effizienter Methoden zur Darstellung dieser Verbindungsklasse von großer Bedeutung. Bei den Übergansmetall-katalysierten Verfahren erwiesen sich sowohl Vanadium(V)-, als auch Cobalt(II)-Komplexe als besonders vielversprechende Oxidationskatalysatoren. Bis dato ist allerdings kein universelles Verfahren bekannt, mit welchem nur durch Wahl der Reaktionsbedingungen ein Substrat unter vollständiger Regio- und Stereokontrolle selektiv in einen definierten cyclischen Ether umgewandelt werden kann. Ziel dieser Arbeit war daher die Ausarbeitung von Vanadium(V)- und Cobalt(II)-Komplex-katalysierten Oxidationen zur selektiven Synthese substituierter Tetrahydrofurane. Die Reaktionen wurden ausgehend von Bishomoallylalkoholen entwickelt, optimiert und mechanistisch untersucht. Für die Vanadium(V)-katalysierten Oxidationen wurden Reaktionen evaluiert, die nach dem Peroxo- (H2O2 als Primäroxidans) und solche, die nach dem Peroxy-Mechanismus (TBHP als Primäroxidans) verlaufen. Bei den Cobalt(II)-katalysierten Oxidationen wurde molekularer Sauerstoff als Primäroxidans eingesetzt. Im Zentrum des Interesses stand weiterhin die breit angelegte Synthese neuartiger Komplexe, welche auf ihre Eignung als Katalysatoren hin überprüft wurden. Die Metallionen wurden durch strukturell unterschiedliche Liganden stabilisiert, die auf Grund ihrer sterischen und elektronischen Natur Reaktivitäts- und Selektivitätseinflüsse bei den oxidativen Cyclisierungen ausüben sollten. Hierbei kamen Picolin- und Hydroxamsäure-, Diketonat-, sowie macrocyclische Diamin-Schiffbase-Liganden zum Einsatz. In Test-Oxidationen unterschiedlicher Bishomoallylalkohole zur Optimierung der Reaktionsbedingungen hinsichtlich Solvens, Primäroxidans und Reaktionstemperatur erwiesen sich für Vanadium-katalysierte Oxidationen TBHP in Dichlormethan und H2O2 in tert-Butanol bei jeweils 25°C am geeignetsten. Für Cobalt(II)-katalysierte Oxidationen konnten molekularer Sauerstoff als Primäroxidans, Isopropanol als Solvens und eine Reaktionstemperatur von 60°C als Reaktionsparameter der Wahl ermittelt werden. Im Folgenden wurden Vanadium(V)-katalysierte Oxidationen unterschiedlich substituierter bishomoallylischer Alkohole unter optimierten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Sämtliche Oxidationen führten regioselektiv zu Tetrahydrofuranen als Hauptprodukte. Die gewonnenen Erkenntnisse zur Vanadium(V)-katalysierten Darstellung substituierter Tetrahydrofurane wurden im Rahmen der Synthese eines Naturstoff-Derivats angewandt. Ziel war es dabei in einer vierstufigen Totalsynthese Derivate der natürlich vorkommenden Carboline Cyclocapitellin und Isocyclocapitellin zu synthetisieren. Die auf diese Weise erhaltenen enantiomerenreinen Indolalkaloide werden zur Zeit pharmakologischen Testungen unterzogen. In einem weiteren Projekt wurden aerobe Cobalt(II)-katalysierte Oxidationen unterschiedlich substituierter Bishomoallylalkohole durchgeführt. Wie bei den Vanadium-katalysierten Reaktionen konnten auch hier regioselektiv Tetrahydrofurane als Hauptprodukte erhalten werden. Abschließend wurden durch Oxidation prochiraler Alkenole in Gegenwart chiraler Cobalt(II)-Diketonat-Komplexe enantiomerenangereicherte Tetrahydrofurane dargestellt. Diese Oxidationen lieferten nur geringe Enantioselektivitäten, welche durch Verwendung von Propionaldehyddiethylacetal als Solvens gesteigert werden konnten. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass sich für Vanadium(V)- und Cobalt(II)-katalysierte Oxidationen, im Hinblick auf die Substituenten in unmittelbarer Nähe der Alkenol-Doppelbindung, ein komplementäres Reaktivitäts- und Selektivitätsbild ergibt. So werden bei Cobalt(II)-katalysierten Oxidationen Alkenole ohne terminale Methylgruppen in höheren Ausbeuten und Stereoselektivitäten zu Tetrahydrofuranen oxidiert, bei Vanadium(V)-Katalysen hingegen 5,5-Dimethyl-substituierte Alkenole.…
• Substituted tetrahydrofurans are building blocks in pharmacologically relevant natural products. Therefore the development of efficient methods for the synthesis of these compounds is becoming more and more important. In case of transition metal-catalyzed methods vanadium(V)- and cobalt(II)-complexes were found to be useful oxidation catalysts. Until today, however, there is no general method available to convert an alkenol into a defined cyclic ether with complete regio- and stereocontrol by using an appropriate combination of transition metalSubstituted tetrahydrofurans are building blocks in pharmacologically relevant natural products. Therefore the development of efficient methods for the synthesis of these compounds is becoming more and more important. In case of transition metal-catalyzed methods vanadium(V)- and cobalt(II)-complexes were found to be useful oxidation catalysts. Until today, however, there is no general method available to convert an alkenol into a defined cyclic ether with complete regio- and stereocontrol by using an appropriate combination of transition metal catalyst and primary oxidant. Therefore it is the aim of this work to develop methods for diastereoselectively oxidizing bishomoallylic alcohols into substituted tetrahydrofurans using vanadium(V)- and cobalt(II)-catalysts. For this purpose three different mechanistic routes were investigated. The inbended vanadium-catalyzed oxidations should either follow the peroxo- (H2O2 as primary oxidant) or the peroxy-mechanism (TBHP as primary oxidant). In extension to previous work, molecular oxygen was applied as primary oxidant in cobalt(II)-catalyzed reactions. A further central aspect of the present work was the synthesis of novel transition metal complexes and their evaluation as oxidation catalysts. The metal-ions were coordinativley stabilized by structurally different ligands, which should effect reactivity and selectivity of the tetrahydrofuran formation because of their steric and electronic properties. Thus, picolinic- and hydroxamic acids-, diketonate, and macrocyclic diamine Schiff base ligands were used for this purpose. In a survey of oxidations using different bishomoallylic alcohols, suitable reaction parameters such as solvent, primary oxidant and reaction temperature were optimized. Based on these results, oxidations using TBHP in dichloromethane and H2O2 in tert-butanol at 25°C proved to be the best conditions, if vanadium complexes were used as catalysts. In case of cobalt(II)-catalyzed oxidations, molecular oxygen served as primary oxidant and isopropanol as solvent. The reactions were best conducted at 60°C. Subsequently, vanadium(V)-catalyzed oxidations of bishomoallylic alcohols were carried out under optimized reaction conditions. All oxidations led to tetrahydrofurans regioselectively as main products. The attained results from vanadium(V)-catalyzed oxidations were applied in a total synthesis of natural product derivatives. It was the aim to develop a new four-step total synthesis of derivatives of “natural” carboline-derived cyclocapitelline and isocyclocapitelline. This synthesis provided enantionmerically pure carbolines, which will be subjected to a pharmacological testing in the near future. In a further project aerobic cobalt(II)-catalyzed oxidations of different substituted bishomoallylic alcohols were carried out. In these experiments, tetrahydrofurans were isolated as main products. Finally, enantioselective syntheses of tetrahydrofurans, starting from prochiral alkenols in present of cobalt(II)diketonate complexes were conducted. This oxidations, however, gave only poor enantioselectivities, which were slightly increased if propionicaldehydediethylacetylacetal was used as solvent. In conclusion this work has shown that substituents at the double bond have a marked influence on the complementary reactivity and selectivity pattern in vanadium(V)- and cobalt(II)-catalyzed oxidations. In case of cobalt(II)-catalyzed oxidations, alkenols without terminal methyl groups could be oxidized in higher yields and selectivities, whereas in case of vanadium(V)-catalyzed oxidations 5,5-dimethyl substituted alkenols are the more suitable substrates.…