Christopher Matthias Klinke

• Stress constitutes a major risk factor for the development of psychiatric disorders, such as PTSD and anxiety disorders, by shifting the brain into a state of sensitization and makes it more vulnerable when being exposed to further aversive events. This was experimentally in-vestigated in rodents by examining the effect of a distal stress induction on threat conditioning, where stress impaired extinction learning and caused spontaneous recovery. However, this effect has never been experimentally investigated in humans, so far. Thus, the aim ofStress constitutes a major risk factor for the development of psychiatric disorders, such as PTSD and anxiety disorders, by shifting the brain into a state of sensitization and makes it more vulnerable when being exposed to further aversive events. This was experimentally in-vestigated in rodents by examining the effect of a distal stress induction on threat conditioning, where stress impaired extinction learning and caused spontaneous recovery. However, this effect has never been experimentally investigated in humans, so far. Thus, the aim of this dissertation was to investigate the effect of distal stress on threat conditioning in humans. Therefore, two subsequent studies were conducted. For both studies, the threat conditioning paradigm comprised threat acquisition, extinction learning, and re-extinction. In the threat acquisition phase, two geometrical shapes were used as conditioned stimulus (CS), from which one (CS+) was paired with a painful electric stimulus (unconditioned stimulus, US), but not the other one (CS-). During extinction learning 24 h later and re-extinction seventeen days later, CSs were again presented but without any US delivery. In Study 1, 69 participants underwent either a stress (socially evaluated cold pressor test; SECPT) or sham protocol 10 days prior to threat conditioning. Furthermore, context effects were examined by placing the stress protocol in the same context (context-A stress, and sham group) or a different context (context-B stress group) than conditioning. Results revealed that the context-A, but not context-B, stress group displayed impaired safety learning (i.e. potenti-ation towards CS-) for startle response during threat acquisition. Moreover, the same stress group showed impaired threat extinction, evident in sustained CS discrimination in valence and arousal ratings during extinction learning, and memory recall. In sum, distal stress on the one hand impaired safety learning during threat conditioning on a level of startle response. On the other hand, stress impaired threat extinction on a level of ratings. Noteworthy, the effect of distal stress was only found when the stressor was placed in the same context as later threat learning. Hence, suggesting that the combination of stressor and stressor-associated context exerted the effect on threat extinction. In Study 2, it was examined if distal stress induction could also have an impact on threat and extinction processes without the necessity of context association. Therefore, the same stress (n = 45) or sham protocol (n = 44) as in Study 1 was conducted in a different context than and 24 h prior to a threat conditioning paradigm. Similar to Study 1, weakened extinction learning was found in fear ratings for the stress (vs. sham) group, which was indicated by persistent CS+/CS- differentiation after the first block of extinction trials. Alterations in safety learning towards the CS- during threat acquisition were only supported by significant correlations between stress measures on the stress day and conditioned startle response of the CS- during acquisition. Taken together, in two subsequent studies this dissertation provided first evidence of impaired threat extinction after distal stress induction in humans. Furthermore, impairments in safety learning, as can be observed in PTSD, were additionally demonstrated. Interestingly, the effects were boosted and more profound when associating the stressor to the later learning context. These results have clinical implications as they can be translated to the notion that prior stress exposure makes an individual more vulnerable for later aversive events.…
• Stress stellt einen Hauptrisikofaktor für die Entstehung einer psychiatrischen Erkrankung, insbesondere PTSD und Angststörungen, dar. Dieser Prozess wird vermittelt über einen Wechsel des Gehirns in einen Zustand der Sensibilisierung, welcher das Individuum vulnerabler bei der Exposition eines weiteren aversiven Ereignisses macht. Experimentell ließ sich dies in Tierstudien durch Untersuchungen des Effektes von distalem Stress auf Threat-Konditionierung nachweisen. Die Ergebnisse der Studien weisen auf ein verschlechtertes Extinktionslernen undStress stellt einen Hauptrisikofaktor für die Entstehung einer psychiatrischen Erkrankung, insbesondere PTSD und Angststörungen, dar. Dieser Prozess wird vermittelt über einen Wechsel des Gehirns in einen Zustand der Sensibilisierung, welcher das Individuum vulnerabler bei der Exposition eines weiteren aversiven Ereignisses macht. Experimentell ließ sich dies in Tierstudien durch Untersuchungen des Effektes von distalem Stress auf Threat-Konditionierung nachweisen. Die Ergebnisse der Studien weisen auf ein verschlechtertes Extinktionslernen und dessen Abruf aufgrund der Stressinduktion hin. Experimentelle Untersuchungen dieses Effektes beim Menschen fehlen jedoch bislang. Daher hat sich diese Dissertation das Ziel gesetzt, eben diesen Effekt von distalem Stress auf Threat-Konditionierung im Menschen zu untersuchen. Hierzu wurden zwei aufeinander aufbauende Studien durchgeführt. In beiden Studien wurden differenzielle Threat-Konditionierungsparadigmen verwendet, welche aus den Phasen der Threat-Akquisition, des Extinktionslernens und der Re-Extinktion bestanden. In der Threat-Akquisitionsphase wurden zwei geometrische Figuren als konditionierte Stimuli (CS) verwendet. Eine dieser Figuren (CS+) wurde mit einem leicht schmerzhaften elektrischen Stromreiz (unkonditionierter Stimulus, US) gekoppelt, wohingegen solch eine Paarung mit der anderen Figur (CS-) ausblieb. Während des Extinktionslernens und der Re-Extinktion, welche jeweils 24 h und 17 Tage nach der Akquisition stattfanden, wurden beide CSs ohne US-Paarung wiederholt präsentiert. In der ersten Studie durchliefen 69 Probanden entweder ein Stress- (Sozial-evaluativer Cold Pressor Test, SECPT) oder ein Sham-Kontrollprotokoll, welches zehn Tage vor dem Threat-Konditionierungsparadigma stattfand. Darüber hinaus wurden Kontexteffekte untersucht. Dieses wurde durch die Platzierung des Stressprotokolls, entweder im gleichen (Kontext-A Stress & Shamgruppe) oder in einem anderen Kontext (Kontext-B Stressgruppe) als das Lernparadigma, realisiert. Die Ergebnisse demonstrieren für die Kontext-A Stressgruppe im Gegensatz zur Kontext-B Stressgruppe während der Akquisitionsphase ein verschlechtertes Sicherheitslernen (d.h. eine Potenzierung der konditionierten Reaktionen des CS-) in der Startle-Reaktion. Darüber hinaus demonstrierte dieselbe Stressgruppe verschlechterte Extinktion, was sich in persistierender CS-Diskrimination in Valenz- und Arousalratings während des Extinktionslernens und des Gedächtnisabrufes äußerte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass distaler Stress einerseits das Sicherheitslernen während der Akquisitionsphase auf der Ebene der Startle-Reaktion verschlechterte. Andererseits verschlechterte Stress die Extinktion und verstärkte die Furchtrückkehr auf der Ebene der subjektiven Ratings. Allerdings ist wichtig zu erwähnen, dass diese Effekte des distalen Stresses nur gefunden wurden, wenn der Stressor im gleichen Kontext wie das Konditionierungsparadigma appliziert wurde. Dieses lässt vermuten, dass die Kombination aus Stressor und stressor-assoziiertem Kontext den verschlechternden Effekt auf die Extinktion ausübten. In der zweiten Studie wurde darauf aufbauend untersucht, ob distale Stressinduktion einen Einfluss auf Threat- und Extinktionsprozesse, auch ohne die Notwendigkeit der Kontextassoziation, haben kann. Hierfür wurden das gleiche Stress- (n = 45) und Sham-Kontrollprotokoll (n = 44) wie in Studie 1 durchlaufen. In diesem Fall jedoch in einem anderen Kontext und 24 h vor dem Konditionierungsparadigma. Vergleichbar mit Studie 1 konnte abgeschwächtes Extinktionslernen für die Stress- im Vergleich zur Shamgruppe festgestellt werden. Es zeigte sich nur für die Stressgruppe eine anhaltende CS+/CS- Differenzierung in den Furchtratings nach dem ersten Block des Extinktionslernens. Unterschiede im Sicherheitslernen bezüglich des CS- während der Akquisitionsphase ließen sich nicht finden. Jedoch deuten signifikante Korrelation zwischen Stressmaßen am Stresstag und der konditionierten Startle-Reaktion auf den CS- während der Akquisition auf einen Einfluss von Stress auf das Sicherheitslernen hin. Zusammengefasst liefern die Studien dieser Dissertation erste Evidenzen für verschlechterte Extinktionsprozesse nach distaler Stressinduktion beim Menschen. Darüber hinaus konnten Einbußen im Sicherheitslernen aufgrund des Stressors verzeichnet werden. Hervorzuheben ist, dass der Stresseffekt durch die Assoziation zwischen Stressor und Konditionierungskontext verstärkt wurde. Die Ergebnisse dieser Dissertation haben klinische Relevanz, da sie erste experimentelle Evidenzen am Menschen für die Annahme liefern, dass vorherige Stresserfahrungen ein Individuum vulnerabler für späteres aversives Lernen machen.…