Lilli Teresa Probst

• Genome wide association studies (GWAS) have identified Clec16a as disease suscepti-bility gene for numerous auto-immune disorders in particular type 1 diabetes. In spite of this strong genetic link, the role of Clec16a for immune regulation continues to be largely unknown. To study the function of Clec16a in an environment susceptible to autoimmune diseases a Clec16a deficient non obese diabetic (NOD) mouse strain was generated by means of lentiviral RNA interference. Clec16a knock down (KD) mice prove to be strongly protected againstGenome wide association studies (GWAS) have identified Clec16a as disease suscepti-bility gene for numerous auto-immune disorders in particular type 1 diabetes. In spite of this strong genetic link, the role of Clec16a for immune regulation continues to be largely unknown. To study the function of Clec16a in an environment susceptible to autoimmune diseases a Clec16a deficient non obese diabetic (NOD) mouse strain was generated by means of lentiviral RNA interference. Clec16a knock down (KD) mice prove to be strongly protected against developing type 1 diabetes, an effect that is mediated by hyporeactive T effector cells. T cell hyporeactivity seems to result from an impairment of proximal TCR signalling and its cause is likely to be external to T cells. Given evidence on the involvement of the Clec16a Drosophila ortholog ema in endo- and autophagosomal processes, alterations in peripheral and/or central antigen presenting cells appeared to be potential reasons for the observed T cell hyporeactivity. While we are not able to identify any changes in quantity and quality of peripheral antigen presenting cells due to Clec16a silencing activation status of thymic epithelial cells in Clec16a KD mice deviates from NOD WT. The findings presented here suggest that thymic T cell development is affected by Clec16a variation. Such a relationship could explain the genetic association between Clec16a variations in humans and susceptibility to immune-mediated diseases, yet further investigations are needed to confirm this notion.…
• Genomweite Assoziationsstudien haben Clec16a als Kandidaten-Gen für zahlreiche Autoimmunerkrankungen identifiziert, insbesondere für Diabetes Typ 1. Trotz dieser starken genetischen Assoziation ist die Rolle von Clec16a für die Regulierung des Immunsystems weitestgehend unbekannt. Um die Funktion von Clec16a in einer für Autoimmunerkrankungen prädisponierenden Umgebung zu untersuchen, wurde Clec16a im Mausmodell der non-obese diabetes (NOD) Maus mit Hilfe von lentiviraler RNA Interferenz herunterreguliert. Clec16a Knock down (KD) Mäuse zeigenGenomweite Assoziationsstudien haben Clec16a als Kandidaten-Gen für zahlreiche Autoimmunerkrankungen identifiziert, insbesondere für Diabetes Typ 1. Trotz dieser starken genetischen Assoziation ist die Rolle von Clec16a für die Regulierung des Immunsystems weitestgehend unbekannt. Um die Funktion von Clec16a in einer für Autoimmunerkrankungen prädisponierenden Umgebung zu untersuchen, wurde Clec16a im Mausmodell der non-obese diabetes (NOD) Maus mit Hilfe von lentiviraler RNA Interferenz herunterreguliert. Clec16a Knock down (KD) Mäuse zeigen eine deutlich reduzierte Inzidenz von Diabetes Typ 1, ein Effekt der durch hyporeaktive T Effektor Zellen vermittelt wird. Die verringerte Reaktivität der T Zellen ergibt sich vermutlich aus einer Beeinträchtigung des proximalen T Zell Rezeptor Signalweges. Die Ursache dafür scheint außerhalb der T-Zellen zu liegen. Studien die das Clec16a Drosophila Ortolog ema mit endo- und autophagosomalen Prozessen in Verbindung bringen, legen Veränderungen in peripheren und/ oder zentralen antigenpräsentierenden Zellen als mögliche Gründe für die beobachtete T Zell Hyporeaktivität nahe. Während infolge der Clec16a Herunterregulierung keine qualitativen und quantitativen Abweichungen in peripheren antigenpräsentierenden Zellen identifiziert werden konnten, zeigte sich ein veränderter Aktivierungsstatus bei Clec16a KD Thymusepithelzellen. Die hier vorgestellten Ergebnisse deuten an, dass die Entwicklung von T Zellen im Thymus durch das Niveau der Clec16a Expression beeinflusst wird. Solch eine Beziehung könnte die Assoziation zwischen Clec16a Varianten im Menschen und die Prädisposition für Autoimmunerkrankungen erklären. Jedoch sind weitere Untersuchungen notwendig, um diesen Zusammenhang zu bestätigen.…