Abstract

Bei einer Vielzahl neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen wird eine Beteiligung des dopaminergen Systems postuliert. Daraus resultiert ein zunehmendes Interesse an einer weiteren Charakterisierung dieses wichtigen Neurotransmitter-systems mittels bildgebender Verfahren. Eine funktionelle Diagnostik des dopamin-ergen Systems bei Patienten in-vivo kann nuklearmedizinisch sowohl durch die Anwendung von SPECT- als auch durch PET-Bildgebung erfolgen. Dabei erlaubt die Anwendung verschiedener Radiopharmaka die Darstellung des prä- und des postsynaptischen Anteils. Hierdurch wird die Diagnosefindung erleichtert, da sich verschiedene Krankheitsbilder besser voneinander unterscheiden lassen. Die Involvierung des Dopamintransporters (DAT) bei Morbus Parkinson, Aufmerksam-keitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) und ebenfalls bei Schizophrenie ver-deutlicht den Bedarf eines klinisch leicht anwendbaren und kostengünstigen Tracers. Die für die Bildgebung des DAT wünschenswerte Entwicklung eines 99mTc-markierten Radiopharmakons, statt der üblichen 123I-markierten Tracer oder PET-Liganden, gelang erstmals Kung et al. mit der Synthese von [99mTc]TRODAT-1. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war die erste präklinische Anwendung dieses Radio-pharmazeutikums an gesunden Probanden. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit waren Untersuchungen der Bindung von [99mTc]TRODAT-1 an den DAT vor und nach Therapie mit Methylphenidat bei Patienten mit ADHS. Des weiteren wurde das prä- und postsynaptische System (DAT und Dopamin-D2-Rezeptoren) durch simultane Darstellung mittels [99mTc]TRODAT-1 und [123I]IBZM bei Patienten mit Schizophrenie ohne Neuroleptika-Medikation sowie nach Therapie mit dem atypischen Neuroleptikum Amisulprid untersucht. Zunächst wurde der ideale Aufnahmezeitpunkt für die Bildgebung des DAT mit Hilfe von [99mTc]TRODAT-1 ermittelt. Die Kinetik der Bindung des Tracers an den DAT wurde hier an gesunden Probanden untersucht. Der optimale Unter-suchungszeitpunkt ergibt sich aus der Berechnung der spezifischen Bindung [(Str-Cer)/Cer] über die Zeit und liegt für die Darstellung des striatalen DAT zwischen der 3. h und der 5. h p.i.. Bei den Untersuchungen an gesunden Probanden zeigte sich eine alters-abhängige Reduzierung des DAT. Es konnte eine stärkere Verminderung des DAT bei jüngeren Probanden mit einem etwa in der Mitte der dritten Lebensdekade liegenden Scheitelpunkt und einer nachfolgend weniger stark ausgeprägten, kontinuierlichen Reduktion im höheren Lebensabschnitt nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis führte somit zum Schluss, dass für eine aussagekräftige Beurteilung der Bindung von [99mTc]TRODAT-1 die Berücksichtigung des Patientenalters notwendig ist. Bei Patienten mit ADHS wurde eine Erhöhung der Bindung von [99mTc]TRODAT-1 an den DAT festgestellt, welche sich, verglichen zu einem Normalkollektiv, als statistisch hoch signifikativ erwies. Die nachfolgende Therapie dieser Patienten mit Methylphenidat senkte die striatale DAT-Bindung durch-schnittlich um 30%. Die Verbesserung der Symptomatik durch dieses Medikament unterstreicht die Mitbeteiligung des DAT bei den pathologischen Prozessen des ADHS. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der ersten simultanen Darstellung des DAT und der Dopamin-D2-Rezeptoren durch Verwendung von [99mTc]TRODAT-1 und [123I]IBZM. Durch die Verfügbarkeit dieses neuen 99mTc-markierten Radiopharmakons besteht erstmals die Möglichkeit zur gleichzeitigen funktionellen Darstellung des prä- und postsynaptischen dopaminergen Systems. Neben einer erheblichen Zeit- und Kostenersparnis ergibt sich durch die nahezu perfekte Koregistrierung eine exakte örtliche Übereinstimmung und somit die Möglichkeit zu einer standardisierten Auswertung. Diese Doppelisotopenstudie wies bei unbehandelten schizophrenen Patienten eine signifikante Reduktion des DAT sowie eine tendenzielle Verminderung der Dopamin-D2-Rezeptoren nach. Darüberhinaus wurde die Wirkung des Neuroleptikums Amisulprid untersucht. Hierbei konnte eine eindeutige Reduzierung des DAT und der Dopamin-D2-Rezeptoren gemessen werden. Mit der Entwicklung von [99mTc]TRODAT-1 sowie mit dem erfolgreichen Einsatz von [99mTc]TRODAT-1 zur nuklearmedizinischen Bildgebung steht nun ein neues Radiopharmakon für die Darstellung des DAT zur Verfügung. Für eine gute klinische Anwendbarkeit sprechen zusammenfassend folgende Argumente: · die potentielle Beteiligung des DAT bei vielen neurologischen und psychiatrischen Krankheiten, · die Möglichkeit der simultanen Darstellung des prä- und postsynaptischen dopaminergen Systems durch die Durchführung von Doppelisotopen-Untersuchung mittels [99mTc]TRODAT-1 und [123I]IBZM, · die geringe Strahlenexposition im Vergleich zu anderen Radiopharmazeutika und · die durch die Markierung mit 99mTc hohe Kosteneffektivität bei guter Bildqualität.