Abstract

Das komplexe Wechselspiel von Krebszellen und anderen Zellen des Körpers ist weitgehend unverstanden. Erste Einsichten brachte die Erforschung der Tumorangiogenese und der Tumorinvasion. Hier zeigte sich, dass Tumorzellen selbst einerseits proteolytische Systeme wie die Matrix-Metalloproteasen (MMP) aktivieren, um die Extrazelluläre Matrix (ECM) abzubauen und zu migrieren, sich andererseits aber auch andere Zellen des Körpers bei diesen Prozessen zunutze machen. So wurde gefunden, dass sie durch das Protein EMMPRIN in der Lage sind, die Expression von MMP in Stromazellen zu induzieren. EMMPRIN erwies sich in der Folge als ein Molekül mit weiteren Funktionen über die Induktion von MMP hinaus. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob die Expression von EMMPRIN in nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) einen Einfluss auf das Überleben der Patienten hat. Zu diesem Zweck wurden in Paraffin-eingebetteten Gewebeproben von 150 Patienten mit einem Anti-EMMPRIN Antikörper (HIM6) immunhistologisch gefärbt. Bei der Auswertung wurde für jeden Tumor zunächst ein Färbewert ermittelt, der aus dem Produkt der Färbeintensität und dem Anteil der gefärbten Tumorzellen generiert wurde. Ebenso wurde festgehalten, ob die EMMPRIN-Färbung überwiegend membranständig oder zytoplasmatisch lokalisiert war. Die Färbeergebnisse wurden mit klinischen Parametern korreliert, um die Bedeutung von EMMPRIN auf den Verlauf der Erkrankung und das Überleben der Patienten zu überprüfen. Um den Einfluss von EMMPRIN auf MMP zu untersuchen, wurde zusätzlich die Expression von MMP-2 und MMP-9 mit der EMMPRIN-Expression in den Primärtumoren verglichen. Im untersuchten Kollektiv zeigte sich eine spezifische EMMPRIN-Färbung in 95% aller Primärtumoren. Die ermittelten Färbewerte konnten mit keinem klinischen Faktor und auch nicht mit der Expression von MMP-2 oder MMP-9 in Zusammenhang gebracht werden. Allerdings fand sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen membranständiger Lokalisation von EMMPRIN und der Entwicklung eines Rezidivs. In univariaten Analysen der Subgruppe der Patienten mit geringem Lymphknotenbefall (pN0-pN1) ergab sich, dass Patienten über 60 Jahren und mit einem membranständigen EMMPRIN-Färbemuster ein schlechteres Überleben hatten. Die multivariate Cox-Regressionsanalyse zeigte, dass Patienten mit geringem Lymphknotenbefall mit einer membranständigen EMMPRIN-Expression ein mehr als doppelt so hohes Mortalitätsrisiko hatten als Patienten mit zytoplasmatisch gefärbten Tumoren. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals, dass eine membranständige EMMPRIN-Lokalisation einen unabhängigen Vorhersagewert für ungünstige Krankheitsverläufe bei frühen nicht–kleinzelligen Bronchialkarzinomen darstellt. Da sich kein Zusammenhang zwischen der membranständigen EMMPRIN Expression und der Expression von MMP-2 oder MMP-9 fand, ist momentan offen, durch welche Funktion von EMMPRIN dieser Effekt ausgelöst wird.