Abstract

Die Multiple Sklerose ist eine chronische, entzündlich-degenerative Erkrankung, die durch multifokal auftretende Herde im Zentralnervensystem gekennzeichnet ist. Das primär degenerative Cuprizone- und das inflammatorische Tiermodell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalitis stellen die verschiedenen Aspekte der Erkrankung dar. Aktuelle Studien auf dem Gebiet der experimentellen Multiple Sklerose-Forschung beschrieben bereits Schäden an unterschiedlichen Strukturen des Zentralnervensystems, wie dem Axon und der Synapse. Im Rahmen meiner Arbeit untersuchte ich die beiden Gerüstproteine Ankyrin G und beta-IV Spektrin. Beide sind wichtige Bestandteile des zentralen Reizleitungssystems und werden an den Ranvier-Schnürringen und dem Axon Initial Segment exprimiert. Vor allem am Axon Initial Segment kann die Expression von Gerüstproteinen in Abhängigkeit von der umgebenden Netzwerkaktivität verändert werden, was als neuronale Plastizität beschrieben wird. Primär beschäftigte ich mich mit der Frage, ob in der Frühphase der Cuprizone-Intoxikation Veränderungen der Expression von Ankyrin G an den Ranvier-Schnürringen auftreten. Zudem beschäftigte ich mit der Frage, ob die aktivitätsabhängige Plastizität des Axon Initial Segments auch bei den beiden etablierten Multiple-Sklerose Tiermodellen beobachtet werden kann. Dafür verwendete ich das Cuprizone- und das Modell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalitis. Für die Darstellung der Veränderungen an den Ranvier-Schnürringen und dem Axon Initial Segment wurden immunhistochemische Färbungen der Gerüstproteine Ankyrin G und beta-IV Spektrin durchgeführt. Zusätzlich wurde die Expression von beta-IV Spektrin nach sensorischer Stimulation und Deprivation untersucht. Die Ergebnisse meiner Untersuchungen an den Ranvier-Schnürringen zeigten in den ersten Wochen der Cuprizone-Behandlung eine frühe Abnahme der Ankyrin G-Expression, die zeitlich vor anderen neurodegenerativen Schäden, wie der Demyelinisierung, Gliose, Astrozytose und dem Oligodendrozytenverlust, eingetreten ist. Im Rahmen meiner Untersuchungen am Axon Initial Segment konnte ich nahezu keine signifikante Expressionsänderung von beta-IV Spektrin in den Multiple Sklerose-Tiermodellen feststellen. Eine aktivitätsabhängige Plastizität des Axon Initial Segments war kaum nachweisbar. Insgesamt konnte ich zeigen, dass Ranvier-Schnürringe unabhängig von autoimmunen Prozessen in Läsionen der Multiplen Sklerose frühzeitig betroffen sind und weitere degenerative Veränderungen potentiell triggern können. Zudem geben meine Ergebnisse Hinweise darauf, dass die Plastizität des Axon Initial Segments nach degenerativen und inflammatorischen Prozessen nicht mehr vollständig aufrechterhalten werden kann. Wäre es möglich, die Expression von Gerüstproteinen im Zentralnervensystem zu erhalten, könnte dies ein möglicher Therapieansatz in der Behandlung der Multiplen Sklerose sein.