The insulinotropic effect of the enteral hormone glucagon-like peptide-1 in the portal and systemic circulation of rats

The insulinotropic effect of the enteral hormone glucagon-like peptide-1 in the portal and systemic circulation of rats

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an enteral hormone secreted by L-cells in the small and large bowel after meal ingestion. GLP-1 stimulates insulin secretion in a glucose-dependent manner and accounts together with glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) for the incretin effect. GLP-1 mediates its effects through a specific receptor (GLP-1r) expressed in a variety of tissues including the β-cells of the pancreatic islets. The commonly accepted endocrine model of the insulinotropic action of GLP-1 suggests that the peptide hormone is secreted from the intestine after luminal contact of nutrients and reaches the β-cell through the systemic circulation. However, its short half-life due to rapid degradation by Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), and the barely detectable plasma concentrations even in the postprandial state, are conflicting with an endocrine mechanism of action and alternative models have been investigated. Several studies have been indicating an essential role of the GLP-1r in the portal vein and the involvement of a neuroendocrine signal to stimulate insulin secretion. This study was the first to compare the effect of portal GLP-1 infusion with systemic infusion through the jugular vein during constant hyperglycemia in rats, allowing a direct comparison of insulin levels. We hypothesized that GLP-1 infusion into the portal vein would result in higher plasma insulin levels during a hyperglycemic clamp than a jugular infusion of the same dose. Catheters were placed into the carotid artery, jugular, and portal vein during general anesthesia. Hyperglycemic clamps were performed in conscious, freely moving rats with a graded infusion of GLP-1 (1.5 – 5 µg/kg/h) into the portal or jugular vein. To test the degree of hepatic degradation of GLP-1, the same experiments were repeated with a DPP-IV inhibitor. In addition, arterial plasma concentrations of the active peptide were measured after site-specific infusion of GLP-1 with or without a DPP-IV inhibitor. Contrary to our hypothesis, GLP-1 infusion into the jugular vein resulted in higher insulin concentrations than an equimolar dose of GLP-1 in the portal vein, contradicting an important role of portal GLP-1r signaling for insulin secretion. This also suggests that the hepatoportal bed is a major site of GLP-1 inactivation and GLP-1 infused into the portal vein is more susceptible to degradation by DPP-IV than an infusion into the jugular vein. After DPP-IV inhibition the insulin response to portal and jugular GLP-1 infusion did not differ significantly. However, there remained a numerically higher insulin response with jugular compared to portal GLP-1 infusion and hence a left shift of the dose-response-curve. Correspondingly, the arterial plasma concentrations of active GLP-1 were 2-3-fold higher with jugular compared to portal infusion of the peptide and this difference persisted even after administration of a potent pharmacological DPP-IV inhibitor. In conclusion, these findings do not support an important role of hepatoportal GLP-1r signaling in mediating the incretin effect of GLP-1. However, the clearly lower potency of portal compared to jugular GLP-1-infusion to elicit an insulinotropic response together with the persistently lower arterial plasma concentrations after portal infusion even in the presence of a DPP-IV inhibitor, argue against an endocrine mechanism of action of endogenously released GLP-1. Furthermore, the failure of the DPP-IV inhibitor vildagliptin to protect the majority of GLP-1 infused into the portal vein from degradation does not support the concept that this drug class acts by augmenting GLP-1 levels in the circulation. Other alternatives to an endocrine model of GLP-1 action, like paracrine GLP-1 signaling within the islets, seem promising and should be further investigated., Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ist ein enterales Hormon, das von den L-Zellen des Dünn- und Dickdarms nach oraler Nahrungsaufnahme sezerniert wird. GLP-1 stimuliert glukoseabhängig die Insulinsekretion und vermittelt zusammen mit dem Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) den Inkretineffekt. GLP-1 wirkt über einen spezifischen GLP-1 Rezeptor (GLP-1r), der in einer Vielzahl unterschiedlicher Gewebe exprimiert wird, z.B. in den β-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas. Der bisher angenommene endokrine Wirkmechanismus von GLP-1 sieht vor, dass Nahrungsbestandteile im Lumen des Darms zur Sekretion des Peptidhormons in die Zirkulation führen und GLP-1 hierüber an seine Rezeptoren auf der β-Zelle gelangt. Allerdings geben die extrem kurze Halbwertszeit von GLP-1, aufgrund der raschen Inaktivierung durch Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), sowie die kaum messbaren postprandialen Plasmaspiegel von GLP-1, Anlass an einer endokrinen Wirkweise zu zweifeln und alternative Wirkmechanismen wurden erforscht. Mehrere Studien haben einem neuroendokrinen Mechanismus, ausgehend von GLP-1r in der Portalvene, eine wesentliche Rolle in der Vermittlung des insulinotropen Effekts von GLP-1 zugeschrieben. Die hier beschriebene Studie ist die erste, die die Insulinantwort einer portalen GLP-1 Infusion mit der einer systemischen (jugulären) Infusion unter stabilen hyperglykämischen Bedingungen vergleicht und damit eine Beurteilung des insulinotropen Effekts unabhängig von Glukosespiegeln erlaubt. Unsere Hypothese war, dass eine portale Infusion von GLP-1 während eines hyperglykämischen Clamps, einen stärkeren insulinotropen Effekt haben würde, als die gleiche Dosis in der Jugularvene. Hierfür wurden Long-Evans Ratten operativ Katheter in die Arteria carotis, die Jugularvene und die Pfortader implantiert. Hyperglykämische Clamps wurden an wachen und sich frei bewegenden Tieren durchgeführt und mit einer GLP-1 Infusion mit steigender Dosierung (1.5-5 µg/kg/h), wahlweise in die Portal- oder Jugularvene, kombiniert. Um das Ausmaß der hepatischen Inaktivierung von GLP-1 zu bestimmen, wurden dieselben Clamps nach Gabe eines pharmakologischen DPP-IV-Hemmers wiederholt. Zudem wurden die arteriellen Plasmaspiegel des aktiven GLP-1 nach Infusion des Peptids in die Portal- oder Jugularvene mit und ohne DPP-IV-Hemmer gemessen. Im Gegensatz zu unserer Hypothese führte die juguläre GLP-1 Infusion zu höheren Insulinspiegeln, als die gleiche Dosis in der Portalvene. Dies spricht gegen eine wichtige Rolle des portalen GLP-1r in der Vermittlung des insulinotropen Effekts von GLP-1. Darüber hinaus bestätigen die Ergebnisse, dass die hepatoportale Zirkulation einen wesentlichen Anteil zum Abbau von GLP-1 beiträgt. Unter DPP-IV-Hemmung unterschieden sich die Insulinspiegel zwischen portaler und jugulärer Infusion nicht mehr signifikant. Dennoch zeigten sich numerisch höhere Insulinkonzentrationen nach jugulärer GLP-1-Infusion verglichen mit portaler Infusion und eine entsprechende Linksverschiebung der Dosis-Wirkungskurve. Korrelierend dazu waren die arteriellen Plasma-konzentrationen von aktivem GLP-1 2-3-mal höher wenn es in die Jugularvene infundiert wurde. Interessanterweise blieb dieser Unterschied auch nach der Gabe eines potenten DPP-IV-Hemmers bestehen. Zusammenfassend sprechen die Daten dieser Studie nicht für einen relevanten Effekt von GLP-1r in der Portalvene bei der Vermittlung des Inkretineffekts. Ein endokriner Mechanismus von endogenem GLP-1 scheint aufgrund des ausgeprägten intrahepatischen Abbaus und den entsprechend niedrigeren arteriellen Plasmaspiegeln des aktiven Peptids nach portaler Infusion dennoch unwahrscheinlich. Die ausgeprägte Inaktivierung von portalem GLP-1 trotz der Gabe von Vildagliptin spricht darüber hinaus dagegen, dass DPP-IV-Hemmer über zirkulierendes GLP-1 ihre insulinotrope Wirkung vermitteln. Daher scheinen Alternativen zu einem endokrinen Wirkmechanismus, wie z.B. eine parakrine Wirkung von GLP-1 innerhalb der Langerhans-Inseln, vielversprechend und sollten weiter verfolgt werden.

Not available

28. Nov. 2019

2019

Englisch

https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:19-256666