Abstract

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 855 Individuen mit Morbus Crohn, 481 Individuen mit Colitis ulcerosa und ein Kontrollkollektiv aus 1029 unverwandten, gesunden Individuen hinsichtlich drei verschiedener Einzelnukleotidpolymorphismen im Gen für den Toll-like Rezeptor 9 (TLR9) untersucht. Ziel war es, zu ermitteln, ob Assoziationen dieser SNPs mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder mit klinischen Subtypen der beiden Erkrankungen vorliegen, und ob Interaktionen mit anderen krankheitsassoziierten Genen stattfinden. Es wurden für die vorliegende Arbeit drei Polymorphismen ausgewählt, mithilfe derer in Kombination mit den SNPs -1237 C/T und 2848 G/A, für die die Studienpopulation bereits typisiert war, zwischen den elf häufigsten beschriebenen 5-Punkt TLR9-Haplotypen differenziert werden kann. Es handelt sich dabei um die beiden Promotorpolymorphismen -1923 A/C und -1486 C/T sowie den Polymorphismus 1174A/G im Intron 1 des TLR9-Gens. Als wichtigstes Ergebnis der vorliegenden Arbeit kann eine hier erstmals beschriebene Assoziation des Polymorphismus 1174 A/G mit Colitis ulcerosa betrachtet werden. Für den SNP 1174 A/G konnte ein signifikant selteneres Auftreten des A-Allels bei Patienten mit Colitis ulcerosa gegenüber der Kontrollgruppe (p=0,035) oder Patienten mit Morbus Crohn (p=0,002) gezeigt werden. Signifikant war auch das seltenere Vorkommen des Genotyps AA bei Patienten mit Colitis ulcerosa (p=0,012 gegenüber Kontrollgruppe bzw. p=0,004 gegenüber Patientengruppe Morbus Crohn) Dies kann im Sinne eines protektiven Effekts des 1174 A/G A-Allels gegenüber Colitis ulcerosa interpretiert werden. Die im Rahmen dieser Arbeit beobachtete Assoziation des TLR9-Polymorphismus 1174 A/G mit Colitis ulcerosa kann als Hinweis darauf verstanden werden, dass TLR9 nicht nur, wie bereits beschrieben eine Rolle in der Pathogenese des Morbus Crohn spielt, sondern auch Bedeutung für die Colitis ulcerosa hat. Der Polymorphismus -1486 C/T scheint mit weiteren Suszeptibilitätsvarianten für Morbus Crohn zu interagieren, und das Krankheitsrisiko zu erhöhen. Es handelt sich hierbei jedoch um sehr schwache Effekte, so dass Aussagen über die Krankheitsrelevanz vor Ausschluss anderer Einflüsse (z.B. Kopplungsungleichgewichte) nicht getroffen werden können. Zusammen mit den Beobachtungen bzgl. Interaktionen zwischen dem Polymorphismus -1237 T/C im TLR9 und Polymorphismen im NOD2 und IL23R {Török, 2009}, unterstützen diese Ergebnisse aus genetischer Sicht jedoch eine Rolle von TLR9 in der Pathogenese Chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Ein wichtiger Punkt bleibt allerdings die nähere Abgrenzung der funktionellen Relevanz der beschriebenen Assoziationen, was eine große Herausforderung für künftige Untersuchungen darstellt.