Abstract

Das Sevesogift 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD, ist das stärkste bisher vom Menschen in die Umwelt gebrachte Gift. Ein großer Anteil seiner toxischen Wirkungen wird auf das hohe Induktionspotential für fremdstoffmetabolisierende Enzyme zurückgeführt. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Auswirkung einer nicht letalen TCDD-Belastung auf den Arzneistoffwechsel im Modellversuch an Ratten. Als Pharmakon wurde das gut untersuchte und seit langer Zeit klinisch genutzte Imipramin gewählt. In allen Versuchen wurden die Ratten 48 Stunden vor Untersuchung des Imipraminstoffwechsels mit einer Einzeldosis von 5 µg TCDD/kg Körpergewicht vorbehandelt. Der Imipraminstoffwechsel wurde entweder in vivo durch Bestimmung der Kinetik von Imipramin und seines primären Hauptmetaboliten Desipramin im Plasma der Ratten ermittelt oder in vitro durch Messung des Umsatzes in den Lebermikrosomen bestimmt. Dabei wurden die Konzentrationen von Imipramin und seinen Metaboliten mit einer etablierten HPLC-Methode gemessen. Die Applikation von TCDD und Imipramin in vivo erfolgte bei den Ratten entweder über einen implantierten Duodenal- bzw. Jejunalkatheter oder durch intragastrale Verabreichung mit einer Schlundsonde. Mehrfache Blutproben von Einzeltieren wurden über einen implantierten Carotiskatheter oder aus dem Retroorbitalsinus gewonnen. Der induzierende Effekt der TCDD-Behandlung wurde in den Rattenlebermikrosomen anhand der Deethylierung von Ethoxyresorufin zu Resorufin überprüft. Der Umsatz dieses Substrates der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A1 und 1A2 wurde durch die TCDD-Behandlung dreifach gegenüber den Kontrollen erhöht. Dagegen wurde der Abbau von Imipramin durch TCDD weder in den Mikrosomen in vitro, noch bei den Ratten in vivo stimuliert. Im ersten in vivo Versuch mit intraduodenaler Applikation erhöhte TCDD entgegen der Erwartung die Plasmakonzentrationen von Imipramin und Desipramin im Versuchszeitraum von 5 Stunden hoch signifikant um mehr als das Dreifache gegenüber den Kontrollen. Diese Steigerung der Bioverfügbarkeit konnte in weiteren Versuchen mit langsamerer Anflutung nach intragastraler Applikation von Imipramin nicht und auch nach intraajejunaler Gabe nur teilweise reproduziert werden. Die vorliegenden Versuche erlauben keinen Rückschluß auf den Wirkungsmechanismus des paradoxen TCDD-Effekts bei intraduodenaler Imipraminverabreichung. Angesichts der im Vergleich zum Tierversuch wesentlich geringeren TCDD-Belastung ist beim Menschen mit einem solchen Effekt auf den Arzneistoffwechsel jedoch nicht zu rechnen.