Structural insight into the environment of the serine/threonine protein kinase domain of titin
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Zusammenfassung
The giant muscle protein titin is the largest polypeptide known and constitutes,
in addition to actin and myosin, the third filament system in the striated muscle sarcomere. Titin spans half of the sarcomere and interacts with many proteins along all its range. Three regions of accumulated interaction and associated signalling are found in the Z-disc, the I-band and the M-line, respectively.
Among about 300 predicted domains in titin, to date only one has been identified
to comprise a catalytic function, a serine/threonine kinase domain within
the M-line, referred to as titin kinase . The aim of this work was to unravel the structural, molecular context of titin kinase in terms of adjacent titin domains and downstream signalling domains.
The tandem immunoglobulin domains A168-A169 are located amino-terminal
to titin kinase at the end of the A-band within titin in the sarcomere. The structure solved in this work implies that these two domains are tightly connected via a continuous β-strand by merging of the last β-strand of A168 with the first of A169. A bulge is formed between two strands in A169 at a position which is rather uncommon for an insertion in an immunoglobulin (Ig) domain. This
insertion is involved in the interaction of A168-A169 with muscle specific RING
protein MURF-1. In addition to A168-A169, the carboxy-terminal domain to
titin kinase, the Ig domain M1 was solved.
The proteins NBR1 and p62 are substrates of titin kinase, and NBR1 links p62
to titin kinase. The interaction of NBR1 and p62 within the signalling pathway
was studied here. Both proteins interact via their N-terminal PB1 domain, a
recently identified interaction domain. The structure of NBR1 PB1 was solved
as a single domain and in complex with p62 PB1. The complex reveals two
patches of positive (p62 PB1) and negative (NBR1 PB1) charge. The affinity
of the complex is in the nanomolar range.
This work extends our structural knowledge about titin immunoglobulin domains.
Furthermore, it contributes to the understanding of interaction among
domains of the titin kinase downstream signalling pathway. Thereby, it may
help to unravel the connection between signalling related to titin stretching and transcription control in the context of muscle degradation.
Zusammenfassung in einer weiteren Sprache
Das Muskelprotein Titin ist das größte bekannte Polypeptid und stellt neben
Aktin und Myosin das dritte Filamentsystem im Sarkomer des gestreiften
Muskels dar. Titin erstreckt sich über die Hälfte des Sarkomers und interagiert
mit vielen Proteinen entlang seiner Spannweite. Drei Regionen mit gehäuft vorkommenden Interaktionen und damit verbundener Signalübertragung befinden
sich in der Z-Scheibe, der I-Bande und der M-Linie.
Unter den etwa 300 vorhergesagten Domänen in Titin, wurde bis heute nur eine
mit katalytischer Funktion identifiziert, eine Serine/Threonin Kinase Domäne in
der M-Linie, auch als Titin Kinase bezeichnet. Das Ziel dieser Arbeit war es,
den strukturellen, molekularen Zusammenhang von Titin Kinase bezüglich benachbarter Titin Domänen und nachgeschalteter Signaldomänen aufzudecken.
Die Tandem Immunoglobulin Domänen A168-A169 befinden sich N-terminal
zu Titin Kinase am Ende der A-Bande in Titin im Sarkomer. Die in dieser
Arbeit gelöste Struktur impliziert, dass diese Domänen über ein durchgehendesβ-Faltblatt verknüpft sind, durch Verschmelzung des letzten β-Faltblattes von
A168 mit dem ersten β-Faltblatt von A169. An einer für eine Immunoglobulin-
(Ig) Domäne eher ungewöhnlichen Stelle ist eine Auswölbung zwischen zwei
Faltblättern in A169 ausgebildet. Diese Insertion ist an der Interaktion von
A168-A169 mit dem muskel-spezifischen RING Protein MURF-1 beteiligt.
Zusätzlich zu A168-A169 wurde die sich C-terminal zu Titin Kinase befindende
Domäne, die Ig Domäne M1, gelöst.
Die Proteine NBR1 und p62 sind Substrate von Titin Kinase, und NBR1
verbindet p62 mit Titin Kinase. Hier wurde die Interaktion von NBR1 und p62
im Signalweg untersucht. Beide Proteine interagieren über ihre N-terminale
PB1 Domäne, eine erst kürzlich identifizierte Domäne. Die Strukturen von
NBR1 PB1 als einzelne Domäne sowie im Komplex mit p62 PB1 wurden gelöst.
Der Komplex lässt jeweils zwei Stellen positiver (p62 PB1) und negativer (NBR1
PB1) Ladung erkennen. Die Affinität des Komplexes befindet sich im nanomolaren
Bereich.
Die vorliegende Arbeit erweitert damit unser strukturelles Wissen über Immunoglobulin Domänen von Titin. Darüber hinaus trägt sie zum Verständnis
von Interaktionen zwischen Domänen des Titin Kinase Signalweges bei. Dies
könnte helfen, die Beziehung von Signalen, die durch Dehnung von Titin ausgelöst werden, und Transkriptionskontrolle im Zusammenhang von Muskelabbau
aufzudecken.
Fachgebiet (DDC)
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ISO 690
MÜLLER, Simone, 2006. Structural insight into the environment of the serine/threonine protein kinase domain of titin [Dissertation]. Konstanz: University of KonstanzBibTex
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