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Immuncheckpointinhibition beim Merkel-Zell-Karzinom

Immune checkpoint inhibition in Merkel cell carcinoma

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Zusammenfassung

Hintergrund

Das Merkel-Zell-Karzinom (MCC) ist ein sehr aggressiver seltener Hauttumor, der infektiös durch das Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV) und durch chronische UV-Lichtexposition verursacht wird. Die Systemtherapieoptionen beim inoperabel fortgeschrittenen und nicht kurativ bestrahlbaren metastasierten MCC (mMCC) haben sich durch die Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren grundlegend geändert.

Ziel der Arbeit

Es sollen die Behandlungsmöglichkeiten mit Inhibitoren von „programmed cell death protein“(PD)-1- und „programmed cell death 1-ligand 1“(PD-L1)-Inhibitoren vor dem Hintergrund aktueller Erkenntnisse zur Biologie des MCC und etablierter zytotoxischer Chemotherapieverfahren vorgestellt werden.

Methoden

Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed.

Ergebnisse

Mit dem PD-L1-Inhibitor Avelumab wurde bei fernmetastasierten Patienten in der ersten Therapielinie eine objektive Ansprechrate von 62 % erzielt. Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten betrug die Ansprechrate 33 %, und nach 2 Jahren blieben 69 % der dieser Patienten rezidivfrei. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Ansprechens betrug 6,1 Wochen. Die Erstlinientherapie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab war mit einer 2‑Jahres-Überlebensrate von 69 % assoziiert, und die mediane Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht. Im Gegensatz dazu sind diverse chemotherapeutische Regimes trotz vergleichbarer Ansprechraten nur wenige Monate wirksam.

Diskussion

Vielen Patienten wurde die Chance auf langfristiges Ansprechen durch Checkpointinhibitoren eröffnet. Der derzeit einzige zugelassene Inhibitor Avelumab sollte beim mMCC bereits in der ersten Therapielinie eingesetzt werden. Chemotherapie ist eine Option zur Tumorreduktion bei Versagen oder Kontraindikation für die Checkpointblockade. Entwicklungen beinhalten den adjuvanten und neoadjuvanten Einsatz der Immuncheckpointinhibitoren.

Abstract

Background

Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare but aggressive form of skin cancer in which Merkel cell polyomavirus infection and chronic exposure to ultraviolet radiation are key risk factors. Immune checkpoint inhibition has revolutionized the treatment of locally advanced, inoperable and metastatic MCC.

Aim

To outline the modern management of MCC based on advances in our understanding of MCC tumour biology and the development of immune checkpoint inhibitors, namely inhibitors of programmed cell death protein (PD)-1- and PD‑1 ligand 1 (PD-L1).

Methods

A review of the scientific literature listed in PubMed.

Results

First line therapy with the PD-L1 blocking antibody avelumab is associated with a response rate of 62%. In the second line setting, for example after chemotherapy, the response rate only reaches 33%. However, in patients who responded in the second line setting, 69% remained relapse free after 2 years. Treatment responses occurred on average after 6.1 weeks of therapy. First line treatment with pembrolizumab (anti-PD‑1 antibody) is associated with a 2-year survival rate of 69% and the median survival rate has not been reached. Whilst the various chemotherapy regimens are associated with similar response rates, these are typically short lived.

Discussion

Checkpoint inhibition offers an effective treatment option for patients with MCC. Avelumab is currently licensed as a treatment for metastatic disease. Chemotherapy remains an option to reduce tumor load, or in the context of resistance and/or contraindications to immune checkpoint therapy. Adjuvant and neoadjuvant use of checkpoint inhibition in MCC may represent a future treatment strategy pending the results of on-going clinical trials.

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Literatur

  1. Paulson KG, Park SY, Vandeven NA, Lachance K, Thomas H, Chapuis AG et al (2018) Merkel cell carcinoma: current US incidence and projected increases based on changing demographics. J Am Acad Dermatol 78(3):457–463

    Article  PubMed  Google Scholar 

  2. Youlden DR, Soyer HP, Youl PH, Fritschi L, Baade PD (2014) Incidence and survival for Merkel cell carcinoma in Queensland, Australia, 1993–2010. JAMA Dermatol 150(8):864–872

    Article  PubMed  Google Scholar 

  3. Eisemann N, Jansen L, Castro FA, Chen T, Eberle A, Nennecke A et al (2016) Survival with nonmelanoma skin cancer in Germany. Br J Dermatol 174(4):778–785

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  4. Criscito MC, Martires KJ, Stein JA (2017) A population-based cohort study on the association of dermatologist density and Merkel cell carcinoma survival. J Am Acad Dermatol 76(3):570–572

    Article  PubMed  Google Scholar 

  5. Harms KL, Healy MA, Nghiem P, Sober AJ, Johnson TM, Bichakjian CK et al (2016) Analysis of prognostic factors from 9387 Merkel cell carcinoma cases forms the basis for the new 8th edition AJCC staging system. Ann Surg Oncol 23(11):3564–3571

    Article  PubMed  Google Scholar 

  6. Becker JC, Eigentler T, Frerich B, Gambichler T, Grabbe S, Holler U et al (2019) S2k guidelines for Merkel cell carcinoma (MCC, neuroendocrine carcinoma of the skin)—update 2018. J Dtsch Dermatol Ges 17(5):562–576

    PubMed  Google Scholar 

  7. Pedersen SA, Johannesdottir Schmidt SA, Holmich LR, Friis S, Pottegard A, Gaist D (2019) Hydrochlorothiazide use and risk for Merkel cell carcinoma and malignant adnexal skin tumors: a nationwide case-control study. J Am Acad Dermatol 80(2):460–465

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  8. Asgari MM, Sokil MM, Warton EM, Iyer J, Paulson KG, Nghiem P (2014) Effect of host, tumor, diagnostic, and treatment variables on outcomes in a large cohort with Merkel cell carcinoma. JAMA Dermatol 150(7):716–723

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  9. Sahi H, Sihto H, Artama M, Koljonen V, Bohling T, Pukkala E (2017) History of chronic inflammatory disorders increases the risk of Merkel cell carcinoma, but does not correlate with Merkel cell polyomavirus infection. Br J Cancer 116(2):260–264

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  10. Becker JC, Stang A, DeCaprio JA, Cerroni L, Lebbe C, Veness M et al (2017) Merkel cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers 3:17077

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  11. Terheyden P, Becker JC (2017) New developments in the biology and the treatment of metastatic Merkel cell carcinoma. Curr Opin Oncol 29(3):221–226. https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000363

    Article  CAS  Google Scholar 

  12. Moshiri AS, Doumani R, Yelistratova L, Blom A, Lachance K, Shinohara MM et al (2017) Polyomavirus-negative Merkel cell carcinoma: a more aggressive subtype based on analysis of 282 cases using multimodal tumor virus detection. J Invest Dermatol 137(4):819–827

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  13. Feldmeyer L, Hudgens CW, Ray-Lyons G, Nagarajan P, Aung PP, Curry JL et al (2016) Density, distribution, and composition of immune infiltrates correlate with survival in Merkel cell carcinoma. Clin Cancer Res 22(22):5553–5563

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  14. Carter MD, Gaston D, Huang WY, Greer WL, Pasternak S, Ly TY et al (2018) Genetic profiles of different subsets of Merkel cell carcinoma show links between combined and pure MCPyV-negative tumors. Hum Pathol 71:117–125

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  15. Marcus A, Gowen BG, Thompson TW, Iannello A, Ardolino M, Deng W et al (2014) Recognition of tumors by the innate immune system and natural killer cells. Adv Immunol 122:91–128

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  16. Kaufman HL, Russell J, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, D’Angelo SP et al (2016) Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 17(10):1374–1385

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  17. Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, D’Angelo SP et al (2018) Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer 6(1):7

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  18. Nghiem P, Bhatia S, Brohl AS, Hamid O, Mehnert JM, Terheyden P et al (2018) Two-year efficacy and safety update from JAVELIN Merkel 200 part A: a registrational study of avelumab in metastatic Merkel cell carcinoma progressed on chemotherapy. J Clin Oncol 36(15 Suppl.):9507

    Article  Google Scholar 

  19. D’Angelo SP, Hunger M, Brohl AS, Nghiem P, Bhatia S, Hamid O et al (2019) Early objective response to avelumab treatment is associated with improved overall survival in patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer Immunol Immunother 68(4):609–618

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  20. Ugolini H, Bryan J, Hennessy M, Kaufman HL, D’Angelo S (2019) Avelumab immunotherapy: management of adverse events associated with new treatment for Merkel cell carcinoma. Clin J Oncol Nurs 23(1):E1–E9

    PubMed  Google Scholar 

  21. Kaufman HL, Hunger M, Hennessy M, Schlichting M, Bharmal M (2018) Nonprogression with avelumab treatment associated with gains in quality of life in metastatic Merkel cell carcinoma. Future Oncol 14(3):255–266

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  22. D’Angelo SP, Russell J, Lebbe C, Chmielowski B, Gambichler T, Grob JJ et al (2018) Efficacy and safety of first-line avelumab treatment in patients with stage IV metastatic Merkel cell carcinoma: a preplanned interim analysis of a clinical trial. JAMA Oncol 4(9):e180077

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  23. Nghiem P, Bhatia S, Lipson EJ, Sharfman WH, Kudchadkar RR, Brohl AS et al (2019) Durable tumor regression and overall survival in patients with advanced Merkel cell carcinoma receiving pembrolizumab as first-line therapy. J Clin Oncol 37(9):693–702

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  24. Topalian SL, Bhatia S, Hollebecque A, Awada A, De Boer JP, Kudchadkar RR, Goncalves A, Delord J‑P, Martens UM, Lopez Picazo JM, Oaknin A, Spanos WC, Aljumaily R, Sharfman WH, Rao S, Soumaoro I, Cao A, Nghiem P, Schadendorf D (2017) Non-comparative, open-label, multiple cohort, phase 1/2 study to evaluate nivolumab in patients with virus-associated tumors (checkmate 358): efficacy and safety in Merkel cell carcinoma. Cancer Res 77(Suppl 13):CT74

    Google Scholar 

  25. Nghiem P, Kaufman HL, Bharmal M, Mahnke L, Phatak H, Becker JC (2017) Systematic literature review of efficacy, safety and tolerability outcomes of chemotherapy regimens in patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Future Oncol 13(14):1263–1279

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  26. Becker JC, Lorenz E, Ugurel S, Eigentler TK, Kiecker F, Pfohler C et al (2017) Evaluation of real-world treatment outcomes in patients with distant metastatic Merkel cell carcinoma following second-line chemotherapy in Europe. Oncotarget 8(45):79731–79741

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  27. Cowey CL, Mahnke L, Espirito J, Helwig C, Oksen D, Bharmal M (2017) Real-world treatment outcomes in patients with metastatic Merkel cell carcinoma treated with chemotherapy in the USA. Future Oncol 13(19):1699–1710

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  28. Paulson KG, Voillet V, McAfee MS, Hunter DS, Wagener FD, Perdicchio M et al (2018) Acquired cancer resistance to combination immunotherapy from transcriptional loss of class I HLA. Nat Commun 9(1):3868

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  29. Ritter C, Fan K, Paulson KG, Nghiem P, Schrama D, Becker JC (2016) Reversal of epigenetic silencing of MHC class I chain-related protein A and B improves immune recognition of Merkel cell carcinoma. Sci Rep 6:21678

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  30. LoPiccolo J, Schollenberger MD, Dakhil S, Rosner S, Ali O, Sharfman WH et al (2019) Rescue therapy for patients with anti-PD-1-refractory Merkel cell carcinoma: a multicenter, retrospective case series. J Immunother Cancer 7(1):170

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

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P. Terheyden erhielt Vortragshonorare von BMS, Novartis, Pierre-Fabre, CureVac und Roche sowie Beraterhonorare von BMS, Merck, Novartis, Pierre-Fabre, Merck Serono, Sanofi und Roche. Reisekosten und Kongressgebühren wurden für ihn erstattet von BMS, Pierre-Fabre und Roche. Ihm wurde Studienunterstützung (Drittmittel) zuteil von den Firmen BMS, Roche und Novartis. A. Mohr und E.A. Langan geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.

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Terheyden, P., Mohr, A. & Langan, E.A. Immuncheckpointinhibition beim Merkel-Zell-Karzinom. Hautarzt 70, 684–690 (2019). https://doi.org/10.1007/s00105-019-4465-x

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