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Entschlüsselung molekularer und (epi-)genetischer Mechanismen während der Differenzierung von Embryonalkarzinomen zu Dottersacktumoren
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Authors
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Mara Kotthoff
- Universitätsklinikum, Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale Uro-Onkologie, Düsseldorf, Deutschland
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Wasco Wruck
- Universitätsklinikum Düsselorf, Institut für Stammzellforschung und Regenerative Medizin, Düsseldorf, Deutschland
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James A Adjaye
- Universitätsklinikum Düsselorf, Institut für Stammzellforschung und Regenerative Medizin, Düsseldorf, Deutschland
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Daniel Nettersheim
- Universitätsklinikum, Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale Uro-Onkologie, Düsseldorf, Deutschland
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Margaretha Skowron
- Universitätsklinikum, Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale Uro-Onkologie, Düsseldorf, Deutschland
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Felix Bremmer
- Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Pathologie, Göttingen, Deutschland
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Alexander Fichtner
- Universitätsmedizin Göttingen, Institut für Pathologie, Göttingen, Deutschland
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Stefan Schönberger
- Universitätsklinikum Essen, Abteilung für Hämato-Onkologie, Kinderklinik, Essen, Deutschland
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Gabriele Calaminus
- Universitätsklinikum Bonn, Hämatologisch-Onkologische Ambulanz, Bonn, Deutschland
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Christian Vokuhl
- Universitätsklinikum Bonn, Institut für Pathologie, Bonn, Deutschland
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David Pfister
- Universitätsklinikum Köln, Uro-Onkologisches Zentrum, Köln, Deutschland
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Axel Heidenreich
- Universitätsklinikum Köln, Uro-Onkologisches Zentrum, Köln, Deutschland
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Peter Albers
- Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Urologie, Düsseldorf, Deutschland
| Published: | March 1, 2022 |
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Einleitung: Dottersacktumoren (DST), ein Subtyp der Keimzelltumoren (KZT), treten sowohl bei Neugeborenen und Säuglingen als auch bei jungen Erwachsenen im Alter von 14–45 Jahren auf. Besonders bei jungen Erwachsenen sind bei Rezidiven schlechte Behandlungsprognosen zu erwarten, da diese Tumoren häufig eine Therapieresistenz entwickeln und daher für einen hohen Prozentsatz der durch KZT-bedingten Todesfälle verantwortlich sind. Bislang sind die molekularen und epigenetischen Mechanismen während der DST-Entstehung noch weitaus unerforscht.
Methode: Um die molekularen Mechanismen während der Differenzierung von Embryonalkarzinomen (EK) zu DST zu entschlüsseln, wurden Hochdurchsatzdaten von EK- und DST-Geweben in Hinblick auf Unterschiede im Transkriptom (inkl. microRNAs) und der DNA-Methylierung untersucht. Eine Validierung der Resultate erfolgte über qRT-PCR Analysen an KZT-Zelllinien sowie pädiatrischen und adulten DST-Geweben. Ebenfalls wurden immunhistochemische Färbungen an >325 KZT-Geweben mit DST-Anteilen durchgeführt. In vitro wurden EK-Zellen mittels rekombinanter Proteine bzw. Überexpressionskonstrukten der DST-Schlüsselfaktoren behandelt, um die Entstehung eines DST aus einem EK funktional nachvollziehen zu können.
Ergebnisse: Unsere Studie identifizierte den Pionier-, und Differenzierungsfaktor FOXA2 als mutmaßlichen Schlüsselfaktor der DST-Entwicklung, der die Expression weiterer DST-assoziierter Gene wie AFP, GPC3, APOA1/B, ALB, GATA3/4/6, GPC3 und SOX17 induziert (Abbildung 1 [Abb. 1]). Die BMP-, WNT-, und MAPK-Signalwege wurden als involvierte Regulatoren identifiziert und validiert (Abbildung 1 [Abb. 1]). Des Weiteren konnten wir zeigen, dass die Expression von FOXA2 und weiterer DST-Faktoren durch DNA-Methylierung und microRNAs reguliert werden kann (Abbildung 1 [Abb. 1]). Unsere immunhistochemischen Analysen zeigten zudem, dass sich FOXA2 als sehr sensitiver DST-Biomarker eignet, der auch okkulte DST-Anteile zuverlässig identifizieren kann.
Schlussfolgerung: Diese Studie konnte die bislang nahezu unbekannten molekularen und epigenetischen Mechanismen der DST-Entwicklung aufdecken und FOXA2 als Schlüsselfaktor der DST-Entstehung identifizieren, welcher sich zudem als sensitiver Biomarker für (okkulte) DST eignet. Die Erkenntnisse dieser Studie erlauben zudem die Deduktion neuer Ziele für die zukünftige Entwicklung einer DST-spezifischen Therapie.
