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Die endokrinen Therapieoptionen für das fortgeschrittene und kastrationsresistente Prostatakarzinom sind aktuell auf Substanzen beschränkt, welche die Liganden-Bindungsdomäne (LBD) des Androgenrezeptors (AR) entweder direkt (z.B. Enzalutamid) oder indirekt (z.B. Abiraterone) als Ziel haben. Auftretende Resistenzen gehen häufig mit der Expression von verkürzten AR-Varianten, welchen die LBD fehlt, einher. Erwähnenswert ist AR-V7, die in über 80% aller kastrationsresistenten Prostatakarzinom-Proben detektiert wurde und in Metastasen erhöht exprimiert wird. AR-V7 trägt zur einer erhöhten Expression von mesenchymalen Markern sowie Stammzell-ähnlichen Genexpressions-Signaturen bei. Aufgrund dieser Erkenntnisse vermuten wir, dass AR-V7 ein Marker und Regulator von Prostatakarzinom-Stammzellen sein könnte.

AR-V7 mRNA und Protein wurden in Zelllinien und Gewebeschnitten mittels Standardmethoden detektiert. Die kastrationssensitive LNCaP Zelllinie wurde stabil durch Lentiviren mit AR-V7 Überexpressionskonstrukten transduziert. Enzalutamid-resistente LNCaP (LNCaP-Enza) wurden durch steigende Dosen der Substanz bis zu 5 µM gewonnen. Eine Transkriptomanalyse in LNCaP-Enza vs. LNCaP wurde mittels RNA Sequenzierung und „Gene Set Enrichment Analysis“ durchgeführt.

AR-V7 mRNA konnte in LNCaP Zellen detektiert werden, allerdings war die Genexpression 2,3%–2,6% der bekannten AR-V7 positiven Zelllinien 22Rv1 und VCaP, respektive. Interessanterweise exprimierte nur eine Fraktion (~7%) der LNCaP Zellen AR-V7 mRNA und nukleäres Protein. AR-V7 mRNA konnte auch in isolierten epithelialen und stromalen Bereichen in behandlungsnaiven Prostatakarzinom-Gewebeschnitten detektiert werden. Demgegenüber zeigte sich, dass in LNCaP-Enza die AR-V7 mRNA Expression erhöht ist und dass alle Zellen positiv für nukleäres AR-V7 Protein sind. Ebenfalls zeigte die Transkriptomanalyse der LNCaP-Enza Zellen eine hohe Übereinstimmung mit publizierten AR-V7 Genexpressions-Signaturen.

AR-V7 konnte in Subpopulationen von behandlungsnaiven Gewebeschnitten und einer kastrationssensitiven Zelllinie detektiert werden. Dies lässt den Schluss zu, dass diese Subpopulationen intrinsisch resistent gegenüber LBD-zielgerichteten Therapien sein könnten und daher am Ursprung des Therapieversagens stehen könnten. Dieses Projekt wird weiter analysieren, ob diese Subpopulationen Stammzell-ähnliche Eigenschaften besitzen.