gms | German Medical Science

Einleitung: Forschung zu personalisierter Medizin und individualisierten Therapien ist ein hochaktuelles Thema, da immer ausgereiftere Technologien zunehmend die Identifikation von Subpopulationen, z.B. mit Hilfe von Biomarkern, erleichtern. Wird nun eine Inhomogenität der Population bezüglich des Ansprechens einer Therapie oder eines Medikaments vermutet, ist es sinnvoll, Studiendesigns zu verwenden, die simultan einen Wirksamkeitsnachweis für die Gesamtpopulation und/oder eine oder mehrere Subgruppen zulassen. Trotz dieser Flexibilität sollte in konfirmatorischen Studien gleichzeitig den regulatorischen Anforderungen entsprochen werden. Zweistufige adaptive Designs erfüllen diese Anforderungen. In einer Zwischenauswertung wird entschieden, aus welcher Population im zweiten Teil rekrutiert werden soll. Zudem kann die Teststrategie für die Auswertung festgelegt werden. Die Fallzahlplanung adaptiver Enrichment-Designs setzt a-priori Annahmen über Störparameter, wie z.B. Varianzen in den einzelnen Populationen voraus. Einer Misspezifikation dieser Parameter und der damit verbundenen fehlerhaften Fallzahl lässt sich mit einer internen Pilotstudie entgegensteuern, bei der die Störparameter anhand bereits vorliegender Daten geschätzt werden und die Fallzahl entsprechend angepasst wird.

Methoden: In diesem Beitrag werden Methoden zur Analyse adaptiver Enrichment-Designs in Kombination mit Fallzahlberechnung und -adjustierung vorgestellt. Es werden Strategien zur Auswertung, Fallzahlberechnung und Fallzahlrekalkulierung für Designs mit verschachtelten Subgruppen und normalverteilten Endpunkten [1] kombiniert mit adaptiven Methoden, sodass ein mögliches Subgruppen-Enrichment auch in der Fallzahlberechnung bzw. Neu-Berechnung berücksichtigt wird.

Adaptive Designs versprechen eine hohe Effizienz bei der Durchführung von Subgruppenanalysen. Hier werden zwei adaptive Teststrategien vorgestellt. Zum einen ein Kombinationstest [2], bei dem beide Stufen des Designs separat behandelt werden und schließlich am Ende zur finalen Analyse kombiniert werden. Zum anderen der Conditional Error Function Approach [3], bei dem basierend auf den Daten der ersten Stufe, eine bedingte Fehlerwahrscheinlichkeit berechnet wird. Am Ende der Studie wird dann mit den akkumulierten Daten (gewichtet nach den Stichprobenumfängen der beiden Stufen) zum Niveau des Conditional Errors getestet. Beide Methoden kontrollieren den Fehler 1. Art. Das Problem der Unsicherheiten in der Größe der Störparameter in der Planungsphase wird mit einer so genannten internen Pilotstudie [4] adressiert. Dabei handelt es sich um einen Sample Size Review während der laufenden Studie vor der eigentlichen Interimsanalyse, bei dem Störparameter – von Regulatoren bevorzugt verblindet – neugeschätzt werden und die Fallzahl angepasst wird. Basierend auf der Entscheidung bei der Interimsanalyse ist es möglich, die Fallzahl noch einmal zu adjustieren, z.B. wenn sich tatsächlich für ein Enrichment entschieden wird, können Einsparungen bzgl. der Fallzahl erreicht werden.

Ergebnisse: Wir zeigen, dass für normalverteilte Endpunkte die Kombination der adaptiven Enrichment-Designs mit einer internen Pilotstudie (Sample Size Review findet früh in der Studie vor der Interimsanalyse statt) zu einer flexiblen und gegen Misspezifikationen robusten Prozedur führt. Anhand von Simulationen zeigen wir, dass die kombinierte Methode die FWER im starken Sinne kontrolliert, und inwieweit die gewünschte Power erreicht wird.

Diskussion: Die Kombination von Fallzahladjustierungen sowohl basierend auf einer internen Pilotstudie zur Vermeidung fehlerhafter Fallzahlen aufgrund falsch eingeschätzter Störparameter als auch basierend auf der Entscheidung zur weiteren Teststrategie und Rekrutierung (z.B. Enrichment) während der Zwischenauswertung liefert für Designs mit Subgruppen eine flexible und effiziente Methode, die im besten Fall Einsparungen bzgl. der Fallzahl ermöglicht.

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Die Autoren geben an, dass kein Ethikvotum erforderlich ist.