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Einleitung: Gruppensequentielle Designs ermöglichen die Durchführung konfirmatorischer Zwischenanalysen in klinischen Studien. Durch die Möglichkeit, die Studie bei unerwartet großen Effekten vorzeitig zu beenden bzw. sie bei zu geringen Erfolgsaussichten abzubrechen, ermöglichen diese Designs eine effiziente Studiendurchführung bei gleichzeitiger Wahrung der Validität und Integrität der Studie. Adaptive Designs bieten darüber hinaus die Chance, das Studiendesign im Verlauf der Studie bei Bedarf anzupassen und die Effizienz weiter zu steigern.

In diesem Beitrag wird am Beispiel zweier Studien über die Durchführung von Zwischenanalysen und den damit einhergehenden methodischen und logistischen Herausforderungen berichtet. Dabei wird ein Vergleich zwischen der Methodik für geplante und für ungeplante Zwischenanalysen vorgenommen.

Methoden: Bei der SacBo-Studie [1] handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Studie, welche die präventive Gabe von Saccharomyces boulardii bei Antibiotikatherapie untersucht. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz der Antibiotika-assoziierten Diarrhö (AAD). Es war zunächst keine Zwischenanalyse vorgesehen, d.h. die Studie wies bei Beginn ein einstufiges Design auf. Die Analyse der primären Fragestellung sollte mittels des Cochran-Mantel-Haenszel-Χ² Tests zum Vergleich der Häufigkeit der AAD in den beiden Behandlungsarmen erfolgen. Aufgrund von verzögerter Rekrutierung wurde das Durchführen einer ungeplanten Zwischenanalyse beschlossen. Um die Integrität der Studie nicht zu beeinträchtigen, wurde dabei das Müller-Schäfer Verfahren [2] eingesetzt. Dazu wurde die conditional rejection error probability (crep) für den Cochran-Mantel-Haenszel-Χ² Test in einem einstufigen Design bestimmt. Die dazu entwickelte Methodik sowie deren spezielle Herausforderungen werden vorgestellt. Anhand dieses Beispiels wird auf eine Limitation dieses einfach verständlichen Verfahrens hingewiesen: die Anwendung hängt von der Berechenbarkeit der crep ab. Zudem wird eine Simulationsstudie zur Ermittlung der conditional power vorgestellt.

Die Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 hingegen, eine prospektive, multizentrische Untersuchung von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom, wurde als Studie mit adaptivem Design geplant. Im Rahmen der Studie wurde ein randomisierter Vergleich zweier Ansätze der Strahlentherapie hinsichtlich der Lebensqualität vorgenommen. Das adaptive Design wurde in Form einer conditional error function mit Berücksichtigung möglicher Interimspatienten [3] implementiert.

Ergebnisse: Die Zwischenanalysen im Rahmen eines adaptiven Designs werden bei der Studienplanung in das Studiendesign integriert und im Studienprotokoll definiert. Wird hingegen in einer laufenden Studie die Durchführung einer nicht im Prüfplan vorgesehenen Zwischenanalyse beschlossen, erfordert dies das Verwenden adäquater Methodik und eine entsprechende Anpassung des Studienprotokolls. Chancen und Herausforderungen geplanter und ungeplanter Zwischenanalysen werden vorgestellt und verglichen.

Diskussion: Adaptive Designs sind für die Durchführung von Zwischenanalysen mit dem Ziel eventueller Designänderungen unverzichtbar. Um die methodischen Vorzüge wie die Einhaltung des Signifikanzniveaus zu garantieren, sind solche Zwischenanalysen jedoch adäquat zu planen und durchzuführen.

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Die Autoren geben an, dass ein positives Ethikvotum vorliegt.