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Fragestellung: Parathormon (PTH) ist das einzige in der Osteoporose-Therapie zugelassene osteoanabole Medikament. Eine Therapie zur Stimulation der Frakturheilung ist trotz erster vielversprechender Studien noch nicht etabliert. Obwohl PTH bereits klinisch Anwendung findet, sind die zugrundeliegenden Wirkmechanismen und Dosis-Wirkungsbeziehungen noch nicht geklärt. Über die Dosierung liegen teilweise unterschiedliche Daten vor. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung einer Dosis Wirkungsbeziehung von PTH auf die Knochenbildung.

Methodik: In Osteoblastenkulturen aus Kalvarien neugeborener Mäuse erfolgte eine Stimulation mit PTH in Dosierungen von 10^-5 bis 50nM. Die Analyse der Differenzierung erfolgte mittels ALP, Alizarin-Rot und MTT-Assay. In-vivo erfolgten die Untersuchungen in einem geschlossenen Frakturmodell der Maus. Die Tiere wurden täglich s.c. mit PTH in den Dosierungen 10, 40 und 200µg/kg behandelt. Die Untersuchung der Frakturheilung erfolgte nach 4 Wochen mittels Röntgen, µ-CT, Histologie und Biomechanik. Zur Beurteilung systemischer Effekte erfolgte eine Analyse der Wirbelkörper mittels µ-CT und Biomechanik.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: Während wir in vitro bei niedrigen Dosierungen eine erhöhte Mineralisierung und ALP Aktivität beobachteten zeigten Dosierungen von 10nM und 50nM eine signifikante Hemmung der Mineralisierung und ALP Aktivität. Demgegenüber zeigte sich in-vivo bei der Analyse der Frakturheilung eine dosisabhängige Steigerung des knöchernen Kallus. Den größten knöchernen Kallus zeigten Tiere der 200µg/kg Gruppe. Die µ-CT Analyse zeigte eine signifikante dosisabhängige Zunahme der Trabekelanzahl im Kallus. Biomechanisch zeigten sich erhöhte Steifigkeiten, sowohl für das gesunde und das frakturierte Femur. Nur die Gruppe mit 40 µg/kg zeigte jedoch eine signifikant höhere relative Steifigkeit (gesund/frakturiert) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die biomechanische und µ-CT Analyse der Wirbelkörper zeigte ebenfalls eine Dosisabhängigkeit mit den höchsten Werten in der 200 µg/kg Gruppe.

Zusammenfassend konnten wir in-vitro eine Hemmung der Differenzierung von Osteoblasten in hohen PTH Konzentrationen zeigen. Die in-vivo Untersuchung zeigte hingegen eine dosisabhängige höhere osteoanabole Wirkung von PTH. Dies deutet darauf hin, dass für die Wirkung von PTH in vivo weitere Zelltypen und Mediatoren erforderlich sind. In vivo fanden wir keine spezifische Stimulation der Frakturheilung sondern vielmehr eine systemische osteoanabole Wirkung. Auf die Frakturheilung bezogen führte dies zu einem größeren knöchernen Kallus und einer auffallend vermehrten trabekulären Struktur (Abbildung 1 [Abb. 1]).