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IL-1β und TGF-β stimulieren die Differenzierung und Proliferation von Fibroblasten bei Morbus Dupuytren
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Published: | October 13, 2014 |
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Fragestellung: Die Pathogenese des Morbus Dupuytren (MD) ist gekennzeichnet durch eine verstärkte Differenzierung und Proliferation von Fibroblasten sowie extrazellulärer Matrix (ECM). Vor allem ein gestörtes Gleichgewicht der die ECM abbauenden Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und deren Inhibitoren Tissue Inhibiting Matrix Proteinase (TIMPs) wird vermutet. Erhöhte Konzentrationen von Interleukin (IL)-1β und Transforming Growth Factor (TGF)-β sind sowohl im Spontanverlauf der Erkrankung aber insbesondere nach chirurgischen Eingriffen nachweisbar. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob und welchen Einfluss IL-1β und TGF-β auf die Differenzierung von Fibroblasten und die Homöostase von MMP/TIMP beim Patienten mit MD besitzen.
Methodik: Für die Analysen wurde Palmaraponeurosegewebe von Patienten mit MD (n=21) und gesunder Patienten (Kontrolle (K), n=23) gewonnen. Aus dem Gewebe erfolgte die Bestimmung der Genexpression mittels Realtime- PCR von IL-1β , -6, -8, TGF-β , TNF-α , MMP-2, -3, -9, TIMP-1, -2, -3, -4. Zudem wurden aus den gewonnenen Proben Fibroblasten isoliert, mit Interleukin IL-1β über 18 Stunden oder TGF-β über 5 Tage stimuliert und die Genexpression der o.g. Parameter bestimmt. Des Weiteren wurde mittels Westernblot die Proteinexpression der Fibroblasten von „α-smooth actin protein“ (α-SMA) quantifiziert.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die Genexpression von TIMP3 (MD: 0,97 ± 0,02; K: 1,08 ± 0,02 n=14) und TGF-β (MD: 1,05 ± 0,02; K: 1,15 ± 0,04) im Gewebe von MD war im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erniedrigt (p<0,05). Die Stimulation mit IL-1 β führte bei den Fibroblasten (MD: unstimuliert: 0,94 ± 0,05, stimuliert: 1,05 ± 0,03; p<0,05) zu einer signifikant höheren MMP-3 Genexpression, nicht jedoch bei den Kontrollen (K: unstimuliert: 0,85 ± 0,06 stimuliert: 0,95 ± 0,04). Die Stimulation über 3 bzw. 5 Tage führte sowohl mit IL-1β (MD: 2,0 ± 0,6; K: 1,3 ± 0,08) als auch TGF-β (MD: 4,57 ± 0,83; K: 1,70 ± 0,39) zu einer im Vergleich zu den Kontrollen signifikant verstärkten Proteinexpression von α-SMA (p<0,05).
Schlussfolgerung: Eine lokal erhöhte Konzentration von IL-1β und TGF-β beeinflusst das Gleichgewicht von MMP/TIMP's und führt zu einer verstärkten Proliferation und Differenzierung von Fibroblasten der Aponeurose beim Morbus Dupuytren. Insbesondere nach chirurgischer Aponeurektomie könnte dies einen „Trigger“ für die Endstehung von Rezidiven darstellen.