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Hintergrund: Das Lynch-Syndrom ist die häufigste Form des erblich bedingten Darmkrebses. Ursache für die Erkrankung sind Keimbahnmutationen im DNA-Mismatch-Reparatur-(MMR)-System, vor allem in den MMR-Genen MSH2 und MLH1, seltener in den Genen MSH6 und PMS2. Charakteristisch für das Syndrom ist das frühe oder familiär überzufällig gehäufte Auftreten von kolorektalen Karzinomen, das Auftreten von syn- und metachronen kolorektalen Karzinomen sowie von Karzinomen anderer Organlokalisationen. Modelle zur Vorhersage von Keimbahnmutationen auf der Basis von klinischen Erkrankungskonstellationen sind wichtig für die genetische Beratung von ratsuchenden Personen sowie für nachfolgende klinische Entscheidungen. MMRpro, MMRpredict, PREMM12, Leiden und AIFEG sind publizierte statistische Modelle zur Vorhersage von Keimbahnmutationen in MLH1, MSH2 und teilweise MSH6. Die Modelle greifen dabei in unterschiedlicher Weise und unterschiedlichem Umfang auf Informationen aus der Tumorgeschichte von ratsuchenden Patienten und deren Familien zurück. Ziel der hier durchgeführten Analyse war ein Vergleich dieser Modelle hinsichtlich ihrer diagnostischen Eignung basierend auf klinischen und molekulargenetischen Daten von 966 unabhängigen Familien.

Material und Methoden: Die Daten stammen aus dem seit 1999 existierenden Register des von der Deutschen Krebshilfe geförderten Verbundprojektes "Familiärer Darmkrebs". Alle Familien erfüllen die Amsterdam-II- und/oder Bethesda-Kriterien. Das Tumormaterial eines Indexpatienten aus jeder Familie wurde auf Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) analysiert. Indexpatienten mit MSI (n = 966) wurden anschließend auf pathogene Mutationen in MLH1 und MSH2, teilsweise auch in MSH6 und PMS2, untersucht.

Ergebnisse: Bei 518 von 966 Familien wurde eine pathogene Keimbahnmutation gefunden (MLH1: 217, MSH2: 248, MSH6: 41, PMS2: 12). Die Vergleich der diagnostischen Eignung der Modelle hinsichtlich der Vorhersage von Mutationen in MLH1 und MSH2 mittels ROC-Kurven zeigte eine Fläche unter der Kurve (AUC) von 77.4%, 75.1%, 72.2%, 70.4%, 70.2% für PREMM12, MMRpredict, MMRpro, Leiden, AIFEG. Das logistische Regressionsmodell PREMM12 erwies sich als signifikant überlegen gegenüber AIFEG, Leiden und MMRpro. Die Hinzunahmen von Informationen zum Vorhandensein extra-kolonischer, extra-endometrialer Tumoren sowie zur proximalen oder distalen Lokalisation des Kolonkarzinoms erbrachten keinen signifikante Verbesserung der AUC des MMRpro-Modells. Interessanterweise unterschieden sich die Verteilungen der berechneten Wahrscheinlichkeiten teilweise deutlich zwischen den Modellen. Die paarweisen Korrelationen zwischen den Modellen variierten zwischen 0.51 für MMRpro versus Leiden und 0.79 für MMRpredict versus PREMM12. Vorhersagen für dieselbe Familie konnten je nach betrachtetem Modell stark variieren. Eine Neuanpassung des PREMM12-Modells unter Verwendung der eigenen Daten zeigte, dass nicht alle Prädiktoren relevant waren.

Schlussfolgerungen: In der hier analysierten Population von 966 Familien erzielt das auf logistischer Regression beruhende PREMM12-Modell die besten Vorhersagewerte.