Atherosclerosis in peripheral arteries leads to peripheral artery disease, where reduced blow flow to the limbs causes ischemia, which may progress to critical limb ischemia and risk of amputation. Vascular surgery is the only option for critical limb ischemia, but it is not always possible or effective. Moreover, surgeries suffer from high failure rates due to re-occlusive vascular wall adaptations, which are largely due to intimal hyperplasia. Intimal hyperplasia develops in response to vessel injury, leading to the formation of a new slowly growing neointima layer, which progressively occludes the lumen of the vessel. It results in costly and complex recurrent end- organ ischemia, and often leads to loss of limb, brain function, or life. Current strategies to limit IH rely on drug eluting stents/balloon, which target cell proliferation, but impair re- endothelialisation. Hydrogen sulfide is a gasotransmitter produced in the vascular system promoting angiogenesis and vasodilation. Hydrogen sulfide also has anti-oxidant and anti- inflammatory properties. Pre-clinical studies using H2S-releasing molecules showed that it improves revascularization and limits IH formation. In this work, we investigated the therapeutic potential of sodium thiosulfate (STS), a source of sulfur used in the clinic to treat cyanide poisoning and calciphylaxis.
In a first study, we showed that STS reduces the formation of intimal hyperplasia in WT mice and in LDLRKO mice following carotid artery stenosis. STS also rescues CSEKO mice with impaired H2S production from increased intimal hyperplasia formation. STS interferes with microtubule polymerization, reducing smooth muscle cell proliferation and formation of intimal hyperplasia. In second study, we showed that STS significantly improved reperfusion following hindlimb ischemia in WT and LDLRKO (hypercholesterolemic) mice. Mechanistically, STS inhibited mitochondrial respiration in endothelial cells, thereby inducing a compensatory increase in glycolysis, leading to increase proliferation and migration. Although additional studies are required to insure the safety of long-term STS treatment in humans, the present work underscores the therapeutic potential of STS against vascular diseases.
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L’athérosclérose dans les vaisseaux périphériques entraine une ischémie des membres pouvant mener à une amputation. A ce jour, la chirurgie vasculaire est le seul traitement pour les cas sévères de maladies artérielles périphériques, mais elle n’est pas sans risques et parfois impossible ou inefficace. De plus, les résultats à moyen-long terme de toute chirurgie vasculaire sont limités par la survenue d’une resténose principalement causées par l’hyperplasie intimale.
En effet, la chirurgie déclenche une réaction inflammatoire entrainant la formation de l’HI dans la paroi du vaisseau. La croissance de cette nouvelle couche fibreuse entraine des ischémies récurrentes qui nécessitent de nouvelles procédures complexes et couteuses avec des résultats souvent catastrophiques. Les stratégies actuelles limitant l’hyperplasie reposent sur l’utilisation de stents et de ballons actifs limitant la prolifération cellulaire, mais empêchent la ré- endothelialisation. Le H2S, un gasotransmetteur produit par le système vasculaire, est pro- angiogénique, vasodilatateur, antioxydant et anti-inflammatoire. Des études précliniques montrent que le H 2S améliore la revascularisation et limite le développement de l’HI, mais les molécules utilisées jusqu’à présent ne peuvent pas être utilisées en clinique. Dans ce travail, nous avons examiné le potentiel thérapeutique du sodium thiosulfate (STS), une source de soufre utilisée en clinique pour traiter la calciphylaxie et l’empoisonnement au cyanure.
Premièrement, nous avons montré que le STS limite le développement de l’IH dans des souris WT et hypercholestérolémique (LDLRKO), après une sténose de la carotide. Le STS interfère avec la polymérisation des microtubules, réduisant la prolifération des cellules musculaires lisses et la formation de l’hyperplasie. Deuxièmement, nous avons montré que le STS améliore la reperfusion de la patte après une ligature de la fémorale, dans des souris WT et LDKLOR. Le STS inhibe la respiration mitochondriale des cellules endothéliales, menant à une augmentation de la glycolyse, de la prolifération et de la migration. Même si des études additionnelles sont nécessaires avant d’imaginer un traitement au STS sur le long terme, le présent travail souligne le potentiel thérapeutique du STS dans les maladies vasculaires.