Prognostische Relevanz der PD-L1 Expression beim Mammakarzinom

Abstract

Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind aus der modernen Onkologie nicht mehr wegzudenken. Zahlreiche Medikamente inhibieren PD1 oder PD-L1, ein Regelsystem welches dazu dient, überschießende Entzündungen zu verhindern, aber auch die Immunantwort auf Tumorgewebe hemmt. Tumoren sprechen insbesondere dann gut auf eine derartige Therapie an, wenn PD-L1 im Tumorgewebe oder in assoziierten histiozytären Zellen überexprimiert wird. Die Häufigkeit mit der dies in Mammakarzinomen passiert, wird in der Literatur sehr widersprüchlich angegeben. Die Häufigkeit reicht von unter 1% bis über 70%. Zur Klärung der Frage, wie häufig PD-L1 in Mammakarzinomen exprimiert wird und ob eine besonders hohe Heterogenität der PD-L1 Expression zu diesen diskrepanten Ergebnissen beiträgt wurden zwei Tissue-Microarray-Systeme immunhistochemisch mit einem Antikörper von Cell Signaling Technology® (Hase, Polyklonal, Klon (E1L3N®)XP®, Referenznummer #13684, Verdünnung 1:200) gegen PD-L1 untersucht. Tissue-Microarray 1 umfasste 892 auswertbare Mammakarzinome mit assoziierten Prognosedaten. Tissue-Microarray 2 war ein Mammakarzinom Heterogenitätsarray mit jeweils acht Stanzen aus unterschiedlichen Blöcken von besonders großen Mammatumoren. Die Untersuchung am Prognosearray ergab eine PD-L1 Positivität in Tumorzellen in 6,4% und in intratumoralen Histiozyten in 3,2%. Die PD-L1 Positivität war hochsignifikant mit dem BRE-Grad assoziiert. Grad 1 Tumoren waren in 0%, Grad 2 Tumoren in 2,5 % und Grad 3 Tumoren in 14,4 % PD-L1 positiv (p<0.0001). Die PD-L1 Expression war nicht mit dem pT-Stadium, pN, dem vorliegen hämatogener Metastasen oder der Patientenprognose assoziiert. Die Heterogenitätsuntersuchung von bis zu 8 Entnahmeorten bei 241 Patienten ergab bei 6 Patienten (2,48%) eine PD-L1 Positivität. Die PD-L1 Positivität war in allen Fällen heterogen. In je 2 PD-L1 positiven Tumoren waren 1,3, und 4 Proben (von 1-8) positiv. Die Befunde dieser Untersuchung zeigen, dass PD-L1 Expression beim Mammakarzinom selten ist und meist hochgradig heterogen. Diese Befunde deuten darauf hin, dass das Mammakarzinom weniger geeignet ist für eine Therapie mit Medikamenten gegen PD1 oder PD-L1 als viele andere Tumoren. Die deutlich größere Häufigkeit der PD-L1 Expression in den besonders aggressiven G3 Tumoren lässt allerdings hoffen, dass möglicherweise in diesem Patienten Subset eine Therapie mit in das PD1/PD-L1 System eingreifenden Immun-Checkpoint-Inhibitoren erfolgreich sein könnte. Entsprechende Studien sind derzeit in Arbeit.

Therapies with checkpoint inhibitors have become an essential part of modern oncotherapy. Various drugs inhibit PD-1 or PD-L1, a signaling mechanism, which suppresses excessive reactions of the immune system, but as well downregulates the response on tumor cells. Especially tumors or associated histiocytes with a high level of PD-L1 expression show a good sensitivity on aforementioned therapy. The prevalence of PD-L1 expression in breast cancer described in studies is very contradictory, as it reaches from 1% to 70%. Two tissue microarrays were stained with an PD-L1 antibody by Cell Signaling Technology® (rabbit, polyclonal, clone (E1L3N®)XP®, ref. #13684 dilution 1:200), to determine how often PD-L1 is expressed in breast cancer, as well as to find out if a heterogeneous expression contributes to such discrepant results. Tissue microarray 1 included 892 evaluable breast cancers with associated prognostic data. Tissue microarray 2 was a breast cancer heterogeneity array with each eight punches from different blocks of especially big breast cancers. The staining of the prognostic microarray resulted in PD-L1 prevalence of 6,4% in tumor cells and 3,2% in histiocytes. The PD-L1 positivity was highly significant associated with the BRE-grading. Grade 1 tumors were in 0 %, grade 2 tumors were in 2,5 % and grade 3 tumors were in 14,4 % PD-L1 positive (p<0.0001). A PD-L1 expression was neither with the TNM staging, nor with the patients prognosis associated. The heterogeneity examination of up to 8 punches of 241 patients showed positivity in 6 patients (2,48%). The PD-L1 positivity was heterogeneous in each of the cases. In each 2 tumors 1,3 or 4 punches were positive (1 to 8 Punches were taken). The findings of this study show, that PD-L1 positivity in breast cancer is rare and heterogeneous. They furthermore suggest, that an anti PD-L1 therapy is less suitable for breast cancer, than for many other types of tumors. The noticeable higher prevalence of PD-L1 expression in grade 3 tumors gives hope, that a checkpoint inhibitor therapy could be successful for this subset of patients. Corresponding studies are in progress.