Inflammation and mood : T cell phenotype in multiple sclerosis-associated depression

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is the most common chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS) and affects around 2.3 million people worldwide. MS patients frequently suffer from major depressive disorder (MDD). MDD is characterised by low mood or loss of interest, accompanied by a variety of somatic symptoms. Although up to half of all MS patients experience a depressive episode in the course of their life, little is known about how the two conditions are interconnected. Affective symptoms may present themselves years before MS is diagnosed, suggesting that depression is not merely a psychologic reaction to a diagnosis of chronic disease. Accumulating evidence suggests that MS and MDD may share overlapping pathogenic pathways involving the immune, endocrine, and central nervous system. Increased levels of cortisol, enhanced T cell cytokine production and glucocorticoid (GC) insensitivity of T cells have been reported in MS-associated depression. This suggests a possible loss of regulatory potential of GCs on T cells. In the present study it was hypothesised that in MS-associated depression GCs lose their regulatory potential on T cells. Pilot data suggested that this loss may be mediated by lower expression levels of defined GC pathway elements GR, HSD1 and GILZ in T cells. A matched cohort of 25 healthy controls, 25 depression-free MS patients and 25 depressed MS patients were examined. But contrary to the hypothesis, no changes in circadian cortisol levels, nor any evidence suggesting loss of regulatory potential of GCs were observed. Instead, broad immunophenotyping of peripheral immune cells revealed frequency shifts of several T cell populations. Potentially additive effects of MS and depression were seen in frequencies of CD8+ MAIT cells, CD8+ central memory T cells and CD56+ T cells. These cell populations were significantly decreased in MS patients with depression compared to healthy controls and slightly decreased compared to depression-free MS patients. Furthermore, the frequency of these populations correlated negatively with depression scores, implicating their association with MS-associated depression. Interestingly, a subset of CD4-CD8- double negative T cells were elevated only in depressed MS patients. Also, neutrophils were increased in MS-associated depression compared to healthy controls. This is the first time that circulating cell populations are examined in such detail in MS-associated depression. Notably, changes of the T cell compartment were identified mostly in populations of unconventional T cells, which may be an intriguing avenue for future research of MS-associated depression. MS is a condition marked by adaptive immune activation, whereas MDD is most robustly associated with innate immune activation. Therefore, unconventional T cells, which can encompass functions of both innate and adaptive immune cells, are promising candidates in the search of overlapping pathogenic processes between MS and MDD.

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Weltweit sind davon etwa 2,3 Millionen Menschen betroffen. Viele MS-Patienten leiden an Depression. Die Anzeichen dafür können sich in einer niedergedrückten Stimmung, in Interessenverlust sowie in körperlichen Symptomen manifestieren. Obwohl rund die Hälfte aller MS-Patienten im Laufe ihres Lebens eine depressive Episode erleiden, ist über den Zusammenhang zwischen MS und Depression wenig bekannt. Da affektive Symptome schon Jahre vor Diagnosestellung auftreten können, ist anzunehmen, dass Depression nicht bloß die Folgeerscheinung einer MS-Diagnose ist. Der aktuelle Stand der Forschung legt nahe, dass der MS und der Depression überlappende pathogene Mechanismen im Hormonsystem, im Immunsystem und im ZNS zugrunde liegen. In Studien mit depressiven MS-Patienten wurden erhöhte systemische Cortisolspiegel, vermehrte T-Zell-Zytokinproduktion und eine Desensibilisierung von T-Zellen gegenüber Glucocorticoiden (GC) gemessen. Diese Ergebnisse ließen vermuten, dass die GC bei depressiven MS-Patienten ihr regulatorisches Potential in T-Zellen verlieren. Pilotdaten stützten die Hypothese, dass dieser Verlust einer verringerten Genexpression von GR, HSD1 und GILZ zuzuschreiben ist. Die gegenwärtige Studie konnte diese Hypothese nicht bestätigen. Untersucht wurden 25 gesunden Patienten, 25 nicht-depressive und 25 depressive MS-Patienten. Die Untersuchung ergab weder eine Veränderung des Cortisolspiegels noch Beweise für einen Verlust des regulatorischen Potentials von GC in T-Zellen. Stattdessen wurde im Blut eine Verschiebung von unkonventionellen T-Zellpopulationen festgestellt. Detektiert wurde ein möglicher additiver Effekt von MS und Depression bei den Frequenzen von CD8+ MAIT-Zellen, CD8+ zentralen T-Gedächtniszellen und CD56+ T-Zellen. Diese Zellpopulationen waren bei depressiven MS-Patienten im Vergleich zu Gesunden signifikant verringert und im Vergleich zu nicht depressiven MS-Patienten leicht verringert. Die Häufigkeiten dieser Zellpopulationen korrelierten zudem negativ mit der Schwere der depressiven Symptome. Interessanterweise war eine doppelt negative CD4-CD8- T-Zellpopulation gegenüber den anderen Vergleichsgruppen nur bei depressiven MS-Patienten erhöht. Weiterhin wurden im Blut depressiver MS-Patienten mehr Neutrophile gefunden, als bei gesunden Kontrollen. Dies ist die erste Studie, die bei depressiven MS-Patienten auf detaillierte Weise zirkulierende Immunzellpopulationen untersucht. Bemerkenswert ist, dass die die beobachteten Verände- rungen vor allem unkonventionelle T-Zellpopulationen betreffen, deren Eigenschaften sonst entweder dem angeborenen oder dem adaptiven Immunsystem zugeschrieben werden. MS ist gekennzeichnet durch adaptive Immunaktivierung, Depression dagegen vorwiegend durch angeborene Immunaktivierung. Unkonventionelle T-Zellen könnten das Verbindungsglied zwischen MS und Depression sein und sollten in weiteren Studien untersucht werden.