Genetische Differenzierung und Analyse der Zell-spezifischen Funktion von Apolipoprotein E aus Hepatozyten und Adipozyten für Hypercholesterinämie und Diät-induzierte Adipositas im Mausmodell

Abstract

Apolipoprotein E (APOE) ist ein Hauptbestandteil Triglyzerid-reicher Lipoproteine (TRL). Es vermittelt die Aufnahme von postprandialen Chylomikronen Remnants durch die Leber, die Sekretion von very low density lipoproteins (VLDL) und den reversen Cholesterintransport. Damit ist es essentiell für die Aufrechterhaltung der Lipidhomöostase und die Entfernung von atherogenen Lipoproteinen aus dem Plasma. Ein systemischer Apoe-Knockout (Apoe-/-) führt zu einem hohen Plasmaspiegel von Lipoprotein-Remnants. Apoe / Mäuse zeigen eine geringere Gewichtzunahme unter high fat diet (HFD) und eine bessere Insulinsensitivität während Lebersteatose verstärkt auftritt.

Bisher wurde die Rolle des endogenen APOE aus Hepatozyten und Adipozyten überwiegend anhand von Zellkulturen aus Apoe-/--Mäusen oder durch Fettgewebstransplantation untersucht. Die vorliegende Dissertation analysiert die Gewebs-spezifischen Funktionen von APOE im Kontext von Diät-induzierter Adipositas und Hypercholesterinämie durch ein neuartiges transgenes Mausmodell, das durch ein Cre/loxP-System eine zellspezifische Deletion von Apoe generiert.

Die vorliegende Arbeit zeigt, dass das Fehlen des durch Adipozyten synthetisierten APOE nicht die Entwicklung von Adipositas und der damit assoziierten metabolischen Verschiebungen sowie Fettgewebsentzündung beeinflusst. APOE aus Hepatozyten hingegen ist bei Fett- oder Cholesterin-reicher Diät für den effektiven Schutz vor inflammatorischer Lipidakkumulation in der Leber erforderlich. Die Deletion von Apoe in Hepatozyten führt zu einer Vermehrung der hepatischen Steatose und Entzündung im Kontext Cholesterin-reicher Diät. Ein reduzierter hepatischer APOE Gehalt führt dazu, dass Lipide verstärkt in den peripheren Geweben (Herz, Skelettmuskel, Fettgewebe) verbleiben.

Auf der Grundlage des vorliegenden genetischen Modells können künftige Studien die gewebespezifischen Funktionen von APOE für Lipidhomöostase, Atherosklerose und Insulinresistenz weiter untersuchen und zur Entwicklung gezielter Therapien beitragen.