Funktionelle und strukturelle Unterschiede des Myokards bei Patienten mit Aortenklappenstenose beziehungsweise Aortenklappeninsuffizienz

Abstract

Hintergrund Unbehandelt führen Aortenklappenvitien zu einer Herzinsuffizienz, wobei sich makroskopische, histologische und molekulare Merkmale zwischen Aortenklappenstenose (AS) und Aortenklappeninsuffizienz (AI) unterscheiden. Während sich für die AS klare OP-Indikationen definieren lassen, fehlen für die AI zuverlässige Marker zur Bestimmung des optimalen OP-Zeitpunktes, bei der es zu einer erfolgreichen Rückbildung der Herzinsuffizienz kommt. Die unbefriedigende Risikostratifizierung der AI stellte unsere Motivation dar, Kontraktilität, β-Adrenozeptor-Funktion (β-AR-Funktion) sowie Fibrose zwischen AS und AI in humanen ventrikulären Schnittbiopsien zu vergleichen und in den klinischen Kontext zu bringen.

Methoden Nach schriftlicher Einwilligung wurden 33 Patienten/-innen mit einer isolierten AS und 47 Patienten/-innen mit einer isolierten AI in unsere Studie rekrutiert. Während des operativen Eingriffs an der Aortenklappe wurde eine Schnittbiopsie aus dem Septum des linksventrikulären Ausflusstraktes für die Messung isometrischer Kontraktionen und für die histologische Fibrosequantifizierung entnommen. Im Kontraktionsversuch wurde das Gewebe gezielt mit dem β-AR-Agonisten Isoprenalin (ISO), Forskolin (FSK, Aktivierung der Adenylatzyklase) und Calcium (Ca2+) stimuliert. Die β-AR-Funktion wurde zum einen über die mittlere effektive Konzentration für Isoprenalin (EC50 ISO) und zum anderen über die maximale Effektgröße von ISO im Verhältnis zur Calciumwirkung (FISO/Ca) beschrieben. Nach dem Kontraktionsversuch wurden die Gewebestücke histologisch untersucht und die Fibrose quantifiziert. Schlussendlich wurden klinische Parameter mit kontraktilen Parametern und mit Fibrose miteinander auf Abhängigkeit geprüft. Zusätzlich erfolgte eine Korrelation klinischer mit in vitro erhobenen Parametern durch die multivariate Regressionsanalyse.

Ergebnisse In der AS-Gruppe waren Patienten durchschnittlich 10 Jahre älter. Etwa die Hälfte der AI Patienten wies eine bikuspide Aortenklappe auf. Ebenfalls war die Ausprägung der Herzinsuffizienz unterschiedlich: Während die meisten AS Patienten sich in der NYHA III befanden, wurden AI Patienten zum Großteil in NYHA I bis II eingestuft. Die Messung der Kontraktionskraft an intraoperativ entnommenen ventrikulären Schnittbiopsien war in etwa 2/3 aller Proben erfolgreich. Bei der Betrachtung aller Präparate waren die basalen Kräfte bei AI höher als bei AS. Nach Stimulation der β-AR durch ISO wurden höhere Kontraktionskräfte bei AI als bei AS gemessen. Wir stellten eine signifikant höhere maximale Effektgröße nach β-AR-Stimulation (FISO/Ca) bei AI als bei AS fest, wobei die Empfindlichkeit der β-AR (gemessen als EC50 von ISO) sich nicht unterschied. Zum Ende des Kontraktionsversuches wurde nach Stimulation der Adenylatzyklase und nach Calcium-Gabe kein signifikanter Unterschied zwischen AS und AI beobachtet. Die multivariate Regressionsanalyse zeigte, dass der echokardiografisch gemessene linksventrikuläre enddiastolische Diameter (LVEDD) am stärksten mit der maximalen β-AR-Antwort (FISO/Ca) korreliert: Je höher die LVEDD, desto geringer war die maximale β-AR-Antwort nach Stimulation mit Isoprenalin. Das Ausmaß der Myokardfibrose unterschied sich nicht signifikant zwischen AS und AI. Die Fibrose zeigte sowohl keine signifikante Abhängigkeit zum Alter und Geschlecht als auch zu sämtlichen Kontraktionsparametern.

Schlussfolgerung Unsere Versuche zeigten höhere Kontraktionskräfte und eine stärkere β-AR-Antwort durch Isoprenalin bei AI. Der echokardiografisch ermittelte linksventrikuläre enddiastolische Diameter (LVEDD) korrelierte stark mit der β-AR-Antwort und kann am ehesten auf eine β-AR-Funktionsstörung hinweisen. Das Ausmaß der Myokardfibrose war bei beiden Vitien vergleichbar. Weitere Untersuchungen sind nötig, um die prognostische Bedeutung der in vitro Kontraktilitäts- und β-AR-Funktionsparameter aufzuklären.