Die Inhibition der Rezeptor-Tyrosinkinase cMET in HPV-negativen HNSCC induziert keine Radiosensitivierung

Abstract

In Voruntersuchungen zu meiner Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Multikinase- Inhibitor Sorafenib in HPV-negativen HNSCC eine Radiosensitivierung induzieren kann. Im Rahmen eines slide-based antibody array wurde die Rezeptor- Tyrosinkinase cMET als bislang unbekanntes Zielmolekül von Sorafenib identifiziert, so dass die Frage aufkam, ob cMET potentiell die Radiosensitivierung durch Sorafenib in HPV-negativen HNSCC vermittelt. In meinen Experimenten habe ich mich dieser Fragestellung gewidmet, in dem ich in HPV-negativen HNSCC durch eine Hemmung der Rezeptor-Tyrosinkinase cMET die Auswirkungen in erster Linie auf die Radiosensitivierung, aber auch auf die zelluläre Toxizität sowie Zellproliferation untersucht habe. Dabei habe ich sowohl den hochselektiven, experimentellen Inhibitor SU11274 als auch den nicht-selektiven, klinisch zugelassenen Inhibitor Crizotinib verwendet. Eine Radiosensitivierung konnte dabei mit beiden Inhibitoren nicht erreicht werden. Ein zytotoxischer Effekt war nur geringfügig in zwei Zelllinien nachzuweisen, während die Zellproliferation im submikromolaren Bereich unbeeinträchtigt blieb, trotz effektiver Hemmung der cMET- Autophosphorylierung. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass eine Hemmung von cMET keine Radiosensitivierung in HPV-negativen HNSCC induzieren kann und die beobachtete, Sorafenib-vermittelte Radionsensitivierung somit nicht durch cMET vermittelt wird.

Preliminary investigations could demonstrate the radiosensitizing potential of the multikinase inhibitor Sorafenib in HPV-negative HNSCC cells. As part of a slide- based antibody array the receptor tyrosine kinase cMET could be revealed as a new target of Sorafenib. Both findings led to the question, whether cMET is potentially responsible for the radiosensitizing effect of Sorafenib in HPV-negative HNSCC. To answer this question, I have examined the effects of a cMET inhibition in HPV- negative HNSCC primarily on radiosensitization but also on cytotoxicity and cell proliferation. To inhibit cMET I have used two inhibitors. On the one hand the highly selective Inhibitor SU11274, which is clinically not approved. On the other hand, the clinically approved Inhibitor Crizotinib, which is less selective. Despite of an effective inhibition of cMET autophosphorylation, both inhibitors failed to induce radiosensitization. Cytotoxic effects were only seen in two cell lines and cell proliferation was not affected in the submicromolar range. These results show that cMET inhibition in HPV-negative HNSCC does not induce radiosensitization and consequently the Sorafenib-mediated radiosensitization is not caused by cMET.