Untersuchungen zur Inzidenz und Klinik allergischer Reaktionen auf Asparaginase und ihren Einfluss auf die Effektivität der Asparagindepletion in der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie des Kindesalters im Rahmen der COALL Protokolle

Abstract

Die Asparaginase ist seit Jahrzehnten ein fester Bestandteil in der Polychemotherapie der akuten lymphatischen Leukämie des Kindesalters. Die hohe Rate an allergischen Reaktionen auf dieses Medikament limitiert seinen Einsatz jedoch bei einer großen Zahl an Patienten. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass durch den Einsatz von PEG-ASP ab der 3. Asparaginase-Gabe die Häufigkeit der allergischen Reaktionen nicht reduziert werden konnte. Es konnte gezeigt werden, dass am häufigsten während der 2. Gabe von C-ASP allergische Reaktionen auftraten. Aus diesem Grund wurde in der Folgestudie COALL 08-09 bereits ab der ersten Asparaginase-Dosis die pegylierte Asparaginase eingesetzt. Bei der Auswertung der klinischen Eigenschaften der allergischen Reaktionen zeigte sich, dass bei der C-ASP und Erwinase häufig schwere klinische Symptome wie Dyspnoe oder ein Quincke-Ödem, bei der PEG-ASP dagegen eher mildere Symptome wie ein Exanthem/Erythem oder Juckreiz auftraten. Bei der Erwinase wurde darüber hinaus wiederholt Übelkeit und Erbrechen aufgeführt. Diese Symptome können jedoch auch auf die erhöhte Glutaminase-Aktivität und den damit verbundenen Anstieg an Glutamin im Serum zurückgeführt werden. Die Zeitdauer der Depletion von Asparagin war zum Zeitpunkt der Datenerhebung im Rahmen dieser Promotion der bedeutendste Parameter, um die Wirksamkeit der Asparaginase zu überprüfen. Jedoch fehlten systematische Analysen zur Depletionsdauer im Rahmen der COALL-Therapie. Ergebnis der Asparagindepletionsmessungen nach allergischer Reaktion auf C-ASP war, dass bei den Patienten mit einer fraglichen allergischen Reaktion eine Asparagindepletion über mehrere Wochen vorlag, im Gegensatz zu den Patienten mit einer sicheren allergischen Reaktion auf C-ASP. Hingegen zeigte sich nach allergischer Reaktion auf PEG-ASP kein Unterschied zwischen Patienten mit einer fraglichen und Patienten mit einer sicheren allergischen Reaktion. Bei allen Patienten lag bereits nach einer Woche wieder ein nachweisbarer Asparaginspiegel vor, bei allerdings insgesamt geringer Anzahl an Asparaginspiegelmessungen. War eine Allergie auf C-ASP/ PEG-ASP aufgetreten, konnte durch die Umstellung der Therapie auf Erwinase bei allen Patienten eine komplette Asparagindepletion von einer Woche erreicht werden. In den letzten Jahren wurde die große Bedeutung des therapeutischen Drug Monitorings zur Differenzierung der Hypersensitivitätsreaktionen, therapieassoziierten Nebenwirkungen und der Erkennung der stillen Inaktivierung auch von anderen Studiengruppen bestätigt (van der Sluis, 2016), (Kloos, 2020) und wurde in mehreren europäischen Studienprotokollen mittlerweile eingeführt. Auch wenn immuntherapeutische Therapiemöglichkeiten zunehmend eine Rolle spielen, ist die Asparaginase-Therapie weiterhin essenzieller Bestandteil der weltweiten Therapieprotokolle in der Erstlinienbehandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindes- und Erwachsenenalter. Ein Einsatz der Asparaginase mit hoher therapeutischer Wirkung ist damit ebenso wichtig wie die Vermeidung allergischer Reaktionen.