| Zusammenfassung: | Epidemiological studies have provided evidence for a bidirectional relationship between major depressive disorder (MDD) and physical illness, including severe infections. This evidence is compatible with immunological findings on the presence of both low-grade inflammation and functional T cell suppression in MDD patients. In addition, an independent line of research suggests that a state of funct... Epidemiological studies have provided evidence for a bidirectional relationship between major depressive disorder (MDD) and physical illness, including severe infections. This evidence is compatible with immunological findings on the presence of both low-grade inflammation and functional T cell suppression in MDD patients. In addition, an independent line of research suggests that a state of functional impairment in T cells, most prominently CD4+ T cells, might be directly relevant to poor central nervous system (CNS) homeostasis in depressed patients. The goal of the thesis was to explore in greater detail the mechanisms underlying T cell dysregulation in patients suffering from MDD.
Antidepressant-free MDD patients (n = 20) with a minimum Hamilton Rating Scale for Depression score of 18 were recruited. Each patient was individually matched for sex, age, body mass index and smoking status to a non-depressed control (n = 20). Blood samples were obtained and peripheral blood mononuclear cells were isolated at baseline. A second sample was obtained from patients after 5 weeks of antidepressant monotherapy. T cell phenotype and repertoire were interrogated using a combination of multi-parametric flow cytometry, gene expression analyses and T cell receptor sequencing.
T cells from MDD patients showed significantly lower surface expression of the chemokine receptors CXCR3 and CCR6, which have been associated with trafficking of T cells to various tissues, including the human CNS. In addition, regulatory T cell frequency was increased in depressed patients as shown by phenotype and gene expression in purified CD4+ T cells. Repertoire analyses and sequencing data further indicated a skewed CD4+ T cell receptor repertoire in MDD patients. Finally, preliminary results suggested that lower T cell surface expression of CXCR3 may be a state-dependent characteristic of MDD.
These results identify impaired CXCR3- and CCR6-dependent immune surveillance and suppression of beneficial T cell responses as possible mechanisms underlying T cell dysfunction in MDD. Further elucidation of T cell pathology in this disorder could inform new research concepts towards novel, T cell-based antidepressant strategies.
Epidemiologische Studien deuten auf eine gegenseitige Beeinflussung von Depression und somatischen Erkrankungen, wie zum Beispiel schweren Infektionen, hin. Dies ist im Einklang mit immunologischen Befunden einer niedriggradige Entzündungsreaktion sowie eines funktionellen Defizits von T-Zellen bei depressiven Patienten. Außerdem weisen unabhängige Studien darauf hin, dass ein funktionelles Defiz... Epidemiologische Studien deuten auf eine gegenseitige Beeinflussung von Depression und somatischen Erkrankungen, wie zum Beispiel schweren Infektionen, hin. Dies ist im Einklang mit immunologischen Befunden einer niedriggradige Entzündungsreaktion sowie eines funktionellen Defizits von T-Zellen bei depressiven Patienten. Außerdem weisen unabhängige Studien darauf hin, dass ein funktionelles Defizit von T-Zellen, im Besonderen der CD4+ T-Zellen, direkte Relevanz für eine verschlechterte Homöostase des zentralen Nervensystems (ZNS) bei depressiven Patienten hat. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Mechanismen zu untersuchen, die der Dysregulation von T-Zellen bei depressiven Patienten zugrunde liegen.
Es wurden unbehandelte Patienten mit Depression (n = 20) und einem Hamilton Score von mindestens 18 rekrutiert. Zu jedem Patienten wurde außerdem eine bezüglich des Geschlechts, Alters, Body-Mass-Index, und Raucherstatus passende nicht-depressive gesunde Kontrollperson (n = 20) untersucht. Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes wurden zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie und im Falle der Patienten noch einmal nach 5-wöchiger Therapie mit einem Antidepressivum isoliert. Der Phänotyp der T-Zellen und das T-Zell-Rezeptor-Repertoire wurden mittels Durchflusszytometrie, Genexpressionsanalysen und T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung untersucht.
T-Zellen von Patienten mit Depressionen wiesen eine signifikant verminderte Oberflächenexpression der Chemokinrezeptoren CXCR3 und CCR6 auf, die die Einwanderung von T-Zellen in verschiedene Gewebe, wie zum Beispiel das ZNS, vermitteln. Zusätzlich wurde anhand der Phänotypisierung und Genexpressionsanalysen isolierter CD4+ T-Zellen eine erhöhte Frequenz regulatorischer T-Zellen bei depressiven Patienten gefunden. Die Analyse des Repertoires sowie die Sequenzierungsdaten ergab darüber hinaus eine Verschiebung des T-Zell-Rezeptor-Repertoires von CD4+ T-Zellen bei Patienten mit Depression. Vorläufige Daten weisen zudem darauf hin, dass die verminderte Oberflächenexpression von CXCR3 auf T-Zellen ein erkrankungsabhängiges Charakteristikum der Depression darstellt.
Diese Ergebnisse identifizieren verminderte CXCR3- und CCR6-abhängige Immunreaktionen sowie eine Unterdrückung nützlicher T-Zell-Antworten als mögliche Mechanismen der T-Zell Dysfunktion bei Depressionen. Weitere Untersuchungen der T-Zell-assoziierten Pathologie bei Depressionen könnten zur Entwicklung neuer T-Zell-basierter Therapiestrategien führen. |
