Experimentelle Untersuchungen zur Hämodynamik & kardiovaskulären Schäden einer Angiotensin-II induzierten arteriellen Hypertonie in Rag-1 -/- Mäusen

Abstract

Viele Studien zur Pathophysiologie der arteriellen Hypertonie und kardialem fibrö-sen Remodeling konnten einen Zusammenhang mit Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) im kardiovaskulären Gewebe beweisen. ROS dienen der physiologischen Signaltransduktion, können aber bei Missverhältnissen auch pathologische Pro-zesse wie endotheliale Dysfunktion und kardiales fibröses Remodeling triggern. Vorangegangene Arbeiten zeigten eine verstärkte ROS-Produktion durch T-Lymphozyten in vaskulären Geweben bei Angiotensin-II induzierter Hypertonie in Mäusen. Immundefiziente Mäuse (Rag-1 -/-), welche über keine adulten T-Lymphozyten verfügen, zeigten im gleichen Modell eine geringere ROS-Produktion, geringere endotheliale Schäden und eine geringere Ausprägung der Hypertonie als Wildtypen. Diese Arbeit untersucht die Hypothese der T-Lymphozyten vermittelten Verstärkung einer Angiotensin-II induzierten Hypertonie durch einen Vergleich des Blutdruckes von Rag-1 -/- Mutanten mit Wildtypen bei Angiotensin-II Infusion. Dabei bedienten wir uns methodisch einer genauen und hochqualitativen Blutdruckerfassung mittels einer invasiven, radiotelemetrischen Blutdruckmessung. Nach Beendigung der Messung wurden funktionelle und mor-phologische Schäden an Herz und Aorta untersucht. Der Versuch zeigte, dass der mittlere arterielle Druck, sowie der systolische- und diastolische Blutdruck von Wildtypen und Rag-1 -/- Mäusen während 14-tägiger Angiotensin-II Infusion ge-genüber Basisbedingungen um etwa 30% angestiegen ist. Beide Versuchsgrup-pen reagieren auf das Angiotensin-II hinsichtlich des Blutdruckes nahezu iden-tisch. Diese Studie zeigt keine Abschwächung einer arteriellen Hypertonie bei T-Lymphozyten defizienten Mäusen, sondern den gleichen Anstieg des arteriellen Mitteldruckes wie bei Wildtypen. Die Untersuchung der Endorgane zeigte, dass T-Lymphozyten keine Auswirkungen auf myokardiale Hypertrophie, Endothelschä-den und die Morphologie der glatten Gefäßmuskulatur haben. Im Gegensatz dazu konnten wir jedoch feststellen, dass Wildtypen durch Angiotensin-II eine deutlich stärkere myokardiale Fibrose entwickeln als Rag-1 -/-. T-Lymphozyten scheinen ein verstärkender Faktor von kardialem Remodeling bei einer Angiotensin-II indu-zierten, arteriellen Hypertonie zu sein.

Many studies on the pathophysiology of arterial hypertension and cardiac fibrous remodeling were associated with high concentrations of reactive oxygen species (ROS) in cardiovascular tissue. ROS serve as important molecules in physiological signal transduction, but can also trigger pathological processes in mismatches, such as endothelial dysfunction and cardiac fibrous remodeling. Previous work showed increased ROS production by T-lymphocytes in vascular tissues during angiotensin-II induced hypertension in mice. Immunodeficient mice (Rag-1 -/-) which have no adult T-lymphocytes showed in the same setting a lower ROS pro-duction, less endothelial damage and a lower severity of hypertension than wild types. This work examines the hypothesis of T-lymphocyte mediated amplification of an angiotensin-II induced hypertension by comparing the arterial blood pressure of Rag-1 -/- mutants with C57BL/6 wild types during angiotensin-II infusion. Here we methodically used an accurate and high quality blood pressure sensing device by means of an invasive, radiotelemetry blood pressure measurement. After com-pletion of the measurement, we examined functional and morphological damage to the heart and aorta. Our Data showed that the mean arterial pressure, the systolic- and diastolic blood pressure has risen both in wildtypes and Rag-1 -/- mice by about 30% during 14 days of angiotensin-II infusion compared to baseline condi-tions. Both experimental groups respond to angiotensin-II in terms of blood pres-sure rise almost identical. This study does not show any blunting of arterial hyper-tension in T-lymphocyte deficient mice, but the same increase in mean arterial pressure as wild types. Examination of the end organs showed that T-lymphocytes have no effect on myocardial hypertrophy, endothelial damage and the morpholo-gy of vascular tissues. In contrast, we found that wild types by angiotensin-II infu-sion significantly increased myocardial fibrosis compared to Rag-1 -/- mutants. T-lymphocytes appear to be an aggravating factor of cardiac remodeling in angio-tensin-II induced hypertension.