Analyse der Frequenz und des Phänotyps regulatorischer T-Zellen in der HIV-1 Infektion : Die CD39 Expression der FoxP3+ T-Zellen korreliert mit dem progressiven Krankheitsverlauf

Abstract

Die Frequenz und phänotypischen Eigenschaften der regulatorischen T-Zellen (Tregs) im Krankheitsverlauf der HIV-Infektion sind bis heute ein kontrovers diskutiertes Thema. In dieser Arbeit wurde peripheres Blut von einer großen Kohorte HIV-infizierter Patienten (n=131) in unterschiedlichen Krankheitsstadien, inklusive 15 Long-Term Nonprogressoren und 21 Elite Controller, analysiert, um die Frequenz und den Phänotyp der Tregs, definiert als CD4+CD25highCD127lowFoxP3high Zellen, zu bestimmen. Es konnte ein signifikanter Anstieg der relativen Treg-Frequenz im CD4+ Kompartiment der HIV+ Patienten im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe (p<0.0001) beobachtet werden. Zudem korrelierte die relative Frequenz der Tregs direkt mit der HIV Viruslast und umgekehrt mit der CD4+Zahl. Die absolute Anzahl der Tregs jedoch war bei HIV-infizierten Patienten verglichen mit der gesunden Kontrollgruppe (p<0.0001) reduziert, mit Ausnahme der Elite Controller (p>0.05). Der Verlust der absoluten Anzahl der Tregs ging einher mit erhöhten Parametern der Immunaktivierung (p<0.0006). Durch eine antiretroviralen Therapie kann die absolute Anzahl der Tregs wieder signifikant rekonstituiert werden (p<0.0031), erreicht jedoch nicht Normalwerte. Bei der Analyse der phänotypischen Eigenschaften der Treg-Population fiel insbesondere auf, dass die Expression von CD39, einer erst vor kurzem neu definierten Ektonukleotidase mit immunmodulatorischen Funktionen, auf Tregs mit der Krankheitsprogression, der HIV Viruslast und der Immunaktivierung korrelierte. Dabei zeigte sich überraschenderweise bei in vitro Assays mit PBMC von Gesunden eine auf die CD4+CD25highCD39+ T-Zellpopulation beschränkte Fähigkeit der Suppression der T-Zellproliferation. Interessanterweise zeigten Tregs in Elite Controllern nicht nur die höchsten Level an CCR5, CTLA-4 und ICOS, sondern auch die niedrigste Expression an CD39. Dies weist auf eine entscheidende regulatorische Bedeutung dieses Moleküls über die Beeinflussung des ATP->AMP->Adenosin Stoffwechsels hin. Die in dieser Arbeit vorgestellten Daten klären die kontrovers erscheinenden Ergebnisse früherer Studien hinsichtlich Tregs in der HIV-Infektion und unterstreichen die Komplexität der Treg-gesteuerten Immunregulation bei humanen viralen Infektionen.

There are conflicting data about the frequency and role of regulatory T cells (Tregs) during the course of HIV infection. Peripheral blood of a large cohort of HIV-infected patients (n