Prognostische Relevanz der 15-Hydroxyprostaglandindehydrogenase (HPGD) bei Mammakarzinompatientinnen und Einfluss der Herunterregulation auf das Migrationsverhalten von Brustkrebszellen

Abstract

In dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwiefern die Hydroxyprostaglandindehydrogenase (HPGD) einen Einfluss auf die Entstehung und die Progression des Mammakarzinoms ausübt. Dazu wurde ein Tissue-Microarray mit Gewebeproben von Brustkrebspatientinnen erstellt. Dieser enthielt sowohl Proben aus den Primärtumoren als auch aus den Lymphknoten der Patientinnen. Die vorhandene Menge an HPGD-Protein in den unterschiedlichen Geweben wurde immunhistochemisch bestimmt, aus Nachuntersuchungen der Patientinnen lagen Informationen zum weiteren Krankheitsverlauf der Patientinnen vor. In der sich anschließenden statistischen Auswertung der Daten wurde die prognostische Relevanz der HPGD genauer analysiert. Des Weiteren sollte der Einfluss der HPGD auf die Migrationsfähigkeit von Tumorzellen untersucht werden. Dazu wurde die Menge an HPGD-Protein in der Brustkrebszelllinie MDA-MB-231 (SA) per siRNA-Transfektion vorübergehend gesenkt und der Erfolg dieser Reduktion mittels Realtime-PCR sowie Immunfluoreszenzfärbung kontrolliert. Im Anschluss fand die Bestimmung der Migrationsfähigkeit der so vorbehandelten Zellen in einem Einzelzell-Migrationsassay statt.

Die statistische Aufarbeitung der gewonnenen Daten zeigte, dass der Nachweis von HPGD-Protein in den Primätumorzellen signifikant mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert ist. Die Kaplan-Meyer-Überlebenskurven zeigen, dass Patientinnen mit Primärtumoren, die HPGD auf niedrigem Niveau exprimieren, signifikant seltener und später Rezidive erleiden und zusätzlich länger krankheitsfrei überleben. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass HPGD bei Mammakarzinomen die Funktion eines Onkogens besitzt.

Im zusätzlich durchgeführten Migrationsassay konnte gezeigt werden, dass HPGD die Fähigkeit der Tumorzellen zur Migration fördert. Die Zellen mit hohem HPGD-Gehalt waren in der Lage, weiter zu wandern und sich schneller und häufiger zu bewegen. Diese Beobachtung verdeutlicht, dass die Überexpression von HPGD die Mobilität und darüber hinaus das Metastasierungspotenzial von Brustkrebszellen erhöht. Eine mögliche Erklärung für die beobachtete Verschlechterung der Prognose von Patientinnen mit hohen HPGD-Spiegeln stellt das durch HPGD gesteigerte Metastasierungspotenzial der Brustkrebszellen dar. Ist in den Primärtumoren der Patientinnen vermehrt HPGD vorhanden, so kann die Migrationsfähigkeit der Tumorzellen gefördert werden und die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung von Metastasen ist erhöht. Die Prognose der Patientinnen wird dadurch ungünstiger.