Einfluss der portalen Hämodynamik auf die frühe Genexpression bei Leberregeneration

Abstract

Die frühen physiologischen Mechanismen, welche die kompensatorische Leberregenerati-on nach partieller Hepatektomie auslösen sind bislang unklar. Diskutiert werden metaboli-sche und hämodynamische Faktoren. Bereits innerhalb einer Stunde nach partieller Hepatektomie kommt es zu einer verstärkten Transkription zahlreicher Gene, deren Expression in normalem Lebergewebe nicht oder nur in geringem Maße nachweisbar ist. Diese Immediate-Early Gene wie zum Beispiel c-fos, c-myc, c-jun, Egr-1, PAI-1, PRL-1 werden als bedeutsam im Rahmen des Wiederein-tritts der ruhenden Hepatozyten in den Zellteilungszyklus angesehen. Im Modell der Pfortaderastligatur kommt es, bei konstantem Gesamtlebervolumen, in dem nicht-ligierten Leberteil zu einer analogen regenerativen Antwort. Der Vergleich beider Modelle eröffnet die Möglichkeit, portale Hämodynamik und akuten Parenchymverlust als potentielle Steuerungsmechanismen getrennt zu betrachten. Mit der vorliegenden Studie wurde der mögliche Einfluss der portalen Mehrperfusion auf die frühe Expression des Zinkfinger-Transkriptionsfaktors Early-Growth-Response-Gen-1 (Egr-1), der Tyrosin-Kinase Phosphatase of Regenerating Liver-1 (PRL-1) und des Plas-minogen-Aktivator-Inhibitors-1 (PAI-1) nach partieller Hepatektomie, Pfortaderastligatur und Scheinoperation am Rattenmodell untersucht. Die mRNA-Expression von Egr-1, PAI-1 und PRL-1 wurde anhand von RT-PCR und Northern Blot-Hybridisierungen bestimmt. Die Wachstumskinetik wurde durch Lebergewichtsbestimmungen ermittelt und zeigte eine in beiden Modellen ähnliche Regenerationskinetik, allerdings trat nach partieller Hepatek-tomie eine schnellere Volumenzunahme sowie eine frühere Expression der S-Phase-spezifischen Histon H2B mRNA auf. Northern Blot-Analysen ergaben eine spezifische Induktion von Egr-1- und PAI-1 mRNA während der ersten 3 Stunden in den mehr-perfundierten Lappen nach Pfortaderastligatur und in größerem Ausmaß nach partieller Hepatektomie. PRL-1 wurde früh unspezifisch hoch reguliert und fand sich nach 3 Stunden ausschließlich verstärkt in regenerierendem Lebergewebe. Die Veränderungen des Pfortaderflusses nach partieller Hepatektomie und Pfortaderastli-gatur sind mit der Expression von Egr-1, PAI-1 und PRL-1 verbunden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass hämodynamische Prozesse einen wichtigen Triggermechanismus für Le-berregeneration darstellen.