Funktion von immunregulatorischen Zytokinen in glomerulären Nierenerkrankungen

Abstract

Neben der Diabetischen Nephropathie und der Arteriellen Hypertonie sind die Glomerulonephritiden (GN) eine der Hauptursachen von chronischen Nierenerkrankungen. Durch die Infiltration von verschiedenen Leukozyten-Subtypen kommt es zu einer irreversiblen Gewebeschädigung in zentralen Kompartimenten der Niere, die schließlich zum Funktionsverlust des Organs führt.

In einer der hier vorliegenden Arbeiten wurde die Funktion des immunregulatorischen und gewebsregenerierenden Zytokins Interleukin (IL)-22 in Mausmodellen der Glomerulonephritis untersucht. Es konnte erstmals die Expression des IL-22 Rezeptors im Glomerulum nachgewiesen werden und im Weiteren belegen die Daten einen frühen Anstieg der Expression von IL-22 in der Niere nach Induktion der experimentellen GN. Die Studie veranschaulicht, dass γδ T-Zellen die Hauptproduzenten von IL-22 in der frühen Phase der Immunantwort darstellen, während IL-17-produzierende CD4+ T Helferzellen zum späteren Zeitpunkt der Erkrankung die IL-22 Produktion übernehmen. Funktionelle Untersuchungen in IL 22-defizienten Mäusen und nach antikörpervermittelter IL-22 Blockade wiesen jedoch keine spezifische Funktion des endogenen IL-22 in den zwei untersuchten Mausmodellen der Glomerulonephritis nach. Im Hinblick auf eine mögliche Anwendung von IL-22-Therapiestrategien in anderen Erkrankungen beim Menschen wie z. B. Atopischer Dermatitis, können anhand dieser Daten Interferenzen oder Nebenwirkungen in der Niere ausgeschlossen werden.

In Autoimmunerkrankungen und chronischen Entzündungen können, neben den CD4+ T-Helferzellen, Zellpopulationen des angeborenen Immunsystems eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und der Regulation von Immunantworten spielen. Die neuentdeckte Population der Innate Lymphoid Cells (ILCs) stellt aufgrund ihrer immunregulatorischen Eigenschaften in diesem Zusammenhang eine interessante Zellpopulation dar. Durch die charakteristische Expression von Typ 2 Zytokinen besitzen insbesondere die Typ-2-ILCs (ILC2s) eine wichtige gewebsregenerierende Funktion. In zwei weiteren hier vorgelegten Publikationen wurden die ILCs in der humanen und murinen Niere erstmalig charakterisiert und funktionell im Mausmodell der Glomerulonephritis untersucht. Es zeigte sich, dass ILC2s die größte Population der ILCs in der gesunden humanen und murinen Niere ausmachen. Nach Applikation des ILC2-aktiverenden Zytokins IL-33 konnte zum ersten Mal eine Verminderung des immunvermittelten Gewebeschadens im Mausmodell der rapid progressiven GN nachgewiesen werden. In der zweiten Studie wurde eine IFN-γ- und IL-27-abhängige Inhibition der ILC2s in der Niere im Mausmodell des Lupus erythematodes (SLE), einer systemischen Autoimmunerkrankung mit starker Beteiligung der Niere, beobachtet. Hier führte die Applikation von IL-33 zu einer erhöhten Produktion der von ILC2s gebildeten Effektorzytokine und zu einer verminderten Mortalität der erkrankten Tiere. Beide Studien deuten auf eine entscheidende protektive Rolle von ILC2s bei der Entstehung und Progression des glomerulären Schadens sowie bei der Modulation der lokalen Immunantwort in der Niere hin. Zukünftige Untersuchungen werden zeigen, ob und wie das vielversprechende therapeutische Potential der ILC2s bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen und chronischen Entzündungen im Menschen als wirkungsvolle Therapie genutzt werden kann.

In addition to diabetic nephropathy and arterial hypertension, glomerulonephritis (GN) is one of the major causes of chronic kidney diseases. The infiltration of various leukocyte subsets induces an irreversible tissue damage in pivotal compartments of the kidney which consequently leads to a functional loss of the organ.

The first study presented in this work, investigated the function of the immune-regulatory and tissue-regenerative cytokine IL-22 in mouse models of glomerulonephritis. For the first time it could be shown, that the IL-22 receptor is expressed in the glomerulum. In the course of experimental glomerulonephritis, the data show an early upregulation of IL-22 in the kidney. The study identifies γδ T cells as an early innate source of IL-22 whereas IL-17-producing CD4+ T cells induce IL-22 expression at later time points of the disease. Functional analyses in IL-22-deficient mice and after antibody-mediated blockade of IL-22 no specific function of the endogenous IL-22 in two analyzed mouse models for glomerulonephritis was found. Concerning prospective IL-22 therapies in other human diseases such as atopic dermatitis, possible side effects in the kidney can be excluded.

In addition to CD4+ T cells, other cell populations of the innate immune system play a key role in the development and regulation of immune responses in autoimmune diseases and chronic inflammation. In this context, the recently discovered cell population of Innate Lymphoid Cells (ILCs) represents due to their immune-regulatory function an interesting cell population. In particular type 2 ILCs (ILC2s) are of specific research interest, because their characteristic type 2 cytokine expression allows ILC2s to orchestrate tissue regeneration at barrier organs. In two further publications presented in this work, the cell population of ILCs has been characterised for the first time in the kidney of mice and men and the function of ILCs in the mouse model of glomerulonephritis has been investigated. The results identified ILC2s as the major ILC population in the human and murine kidney. After administration of an ILC2-activating cytokine IL-33, a reduction of immune-mediated renal tissue damage in the mouse model for rapid progressive GN could be observed for the first time. In the second study, IFN-γ- and IL-27-dependent inhibition of ILC2s in the kidney in the mouse model for systemic lupus erythematodes (SLE), a systemic autoimmune disease with manifestation in the kidney, was observed. Administration of IL-33 resulted in an increased production of ILC2-dependent effector cytokines and reduced mortality in diseased animals.

Both studies illustrate a pivotal protective role of ILC2s in the development and progression of glomerular injury and modulation of local immune responses in the kidney. Future investigations will show, whether the promising therapeutic potential of ILC2s in the establishment of autoimmune diseases and chronic inflammation in humans can be exploited to develop new effective therapies.