Prävalenz und klinische Signifikanz der FASN-Expression beim Prostatakarzinom

Abstract

Das Prostatakarzinom ist der wichtigste Tumor bei Männern. Circa 70 % der 70-jährigen Männer weisen in ihrer Prostata ein Karzinom auf. Die meisten Prostatakarzinome sind klinisch nicht relevant und müssen nicht behandelt werden. Wird ein Prostatakarzinom diagnostiziert, ist es daher von großer Wichtigkeit, die Prognose möglichst genau abzuschätzen. Verschiedene Proteine des Fettstoffwechsels haben sich in der Vergangenheit als potentiell relevante Prognoseparameter beim Prostatakarzinom und anderen Tumoren erwiesen. Zur Klärung der Prognoserelevanz von FASN (Fatty acid synthase) wurde ein Porstatakarzinom-Tissue Microarray mit 11.152 verschiedenen Gewebeproben immunhistochemisch untersucht. Von den 7.018 auswertbaren Proben waren 48,1 % FASN-negativ und 7,5 % schwach, 25,5 % mäßig stark sowie 18,9 % stark positiv. Die FASN-Expression war signifikant mit einem hohen Gleason-Grad (p<0,0001) und einer ungünstigen Patientenprognose assoziiert (p=0,001). Der Vergleich der FASN-Expression mit dem ERG-Status zeigte eine deutlich höhere Expression von FASN in ERG-positiven (ca. 70 %) als in ERG-negativen Tumoren (ca. 40 %) (p jeweils <0,0001). Die Beziehung mit dem Tumorphänotyp war deutlicher in den ERG-negativen Tumoren als in ERG-positiven Tumoren. Vor allem die Prognoserelevanz blieb nur in ERG-negativen Tumoren erhalten (p=0,0001), nicht aber in ERG-positiven Tumoren (p=0,2387). Der Vergleich mit anderen, früher untersuchten Parametern ergab einen signifikanten Zusammenhang mit Deletionen von 3p14, 5q13, 6q15, 10q23, 12q24, 13q14, 16q24 und 17p13 sowie mit der Gesamtzahl der chromosomalen Deletionen eines Tumors (p<0,0001). Weitere signifikante Assoziationen fanden sich für eine erhöhte FASN-Expression mit einem erhöhten Ki-67-Labelling-Index, immunhistochemischer p53-Positivität, der Androgenrezeptorexpression und der Expression weiterer Moleküle des Fettstoffwechsels (AZGP1, LPCAT1) sowie allen untersuchten DNA-Reparaturproteinen (APE1, DNAse, ERCC1, LIG4, MLH1, MSH6, PMS2) (p jeweils < 0,001). Aus den Daten wird geschlossen, dass FASN eine wichtige Rolle in der Zellbiologie spielt, denn die FASN-Expression ist mit zahlreichen wichtigen zellulären Vorgängen wie DNA-Reparatur, Zellproliferation und Androgenrezeptoraktivität assoziiert. Obwohl die FASN-Expression in der multivariaten Analyse im Gesamtkollektiv und im Unterkollektiv der ERG-negativen Tumoren statistisch unabhängig von etablierten Prognoseparametern ist, unterscheiden sich die Kaplan-Meier-Kurven bezüglich rezidivfreiem Überleben nur wenig. Aus diesem Grund dürfte die FASN-Expression eher eine geringe klinische Relevanz bei der Prognoseabschätzung des Prostatakarzinoms besitzen.

Prostate cancer is the most relevant cancer in men. It is found in about 70 % of the 70-year old men’s prostate glands. However, most of the prostate cancers are not clinically relevant and deserve no treatment. Therefore, it is highly important to estimate a sufficient prognosis for newly diagnosed prostate cancers. Different proteins of the lipid metabolism have been shown to be potentially relevant prognostic markers in prostate cancer and other malignant tumors. In order to investigate the prognostic impact/relevance of FASN (fatty acid synthase), a tissue microarray including 11,152 prostate cancer specimen was analyzed by immunohistochemistry. 7,018 evaluable specimen were analyzed, the immunostaining for FASN was negative in 48,1 % while 7,5 % showed a weak staining. 25,5 % showed moderate and 18,9 % showed strong staining. The expression of FASN was significantly associated with a high Gleason grade (p<0,0001) and poor prognosis of the disease (p=0,001). The comparison of the FASN-expression with the ERG-Status showed a clearly higher expression of FASN in ERG-positive tumors (around 70 %) than in ERG-negative tumors (around 40 %) (p respectively <0,0001). The association to the phenotype of the tumor was more obvious in ERG-negative tumors than in ERG-positive tumors. Especially the prognostic impact was only seen in ERG-negative tumors (p=0,0001) while no impact was shown in ERG-positive tumors (p=0,2387). Moreover, the comparison to other parameters, which had been investigated before, showed a significant association to chromosomal deletions of 3p14, 5q13, 6q15, 10q23, 12q24, 13q14, 16q24 und 17p13 and the overall amount of deletions in the tumor (p<0,0001). Other significant associations with FASN expression were found for an elevated Ki-67-labeling index, p53-positivity in immunohistochemistry, the expression of the androgen receptor , the expression of other molecules of the lipid metabolism (AZGP1, LPCAT1) and all analyzed DNA mismatch repair (MMR) proteins (APE1, DNAse, ERCC1, LIG4, MLH1, MSH6, PMS2) (p respectively <0,001). From this data we conclude that FASN has an important role concerning the cell biology because the expression of FASN is associated with many highly important cellular mechanisms such as DNA mismatch repair, cell proliferation und the activity of the androgen receptor. Although the multivariate analysis shows no significant association between the expression of FASN and the established parameters of prognosis in all tumors and ERG-negative tumors, the Kaplan-Meier-curves concerning disease-free-survival just vary slightly. For this reason, we conclude a low clinical relevance of the FASN-expression in terms of the prognostic impact in prostate cancer.