From Small Organic Molecules to Peptides As Tools For Anti-infectives Drug Discovery

Abstract

The increasingly lower discovery rates of novel drugs with a novel mechanism of action are alarming especially anti-infective agents where concurrent increase in resistance rates are reported. This advocates expanding the search for innovative anti-infectives over a wide chemical space range. Accordingly, two targets are addressed in the novel approach of developing pathoblockers instead of classical antibacterials by quorum sensing inhibition. In the first target (PqsR), the focus is synthesizing small organic molecules to shed more light on the structure-functionality relationship of the compounds. Inverse agonists were shown to be the only pharmacological class to significantly inhibit the virulence factor pyocyanin in addition to identifying distinct amino acids for each drug class interaction. As to the second focus (PqsD), the developed inhibitors suffered from the lack of activity on the cellular level. So, design and linking of small molecule inhibitor to cell penetrating peptides were executed. While one of the conjugates retained its in vitro activity, no activity was yet observed in vivo. Lastly, a validated antibacterial target (RNA polymerase) was revisited via a novel approach. Macrocyclic peptides with improved α-helical propensities were designed and synthesized in order to improve activity in vitro and potentially on the cellular level. Even though this enhancement was not allied with an increase in biological activity, novel SAR insights were disclosed.

Alarmierend ist die Tatsache, dass die Zahl neuer Arzneistoffe mit innovativem Mechanismus ständig abnimmt. Das fällt bei Anti-Infektiva besonders schwer ins Gewicht, da gleichzeitig die Resistenzraten gegenüber verfügbaren Antibiotika steigen. Dies macht die Suche nach neuartigen Anti-Infektiva unter Einbeziehung des gesamten chemischen Strukturraums nötig. Dementsprechend wurden hier zwei Targets in einem neuartigen Ansatz zur Hemmung der Quorum Sensing Kommunikation adressiert, die zur Entwicklung von Pathoblockern anstelle der klassischen Antibiotika führen sollen. Im Fall des ersten Targets (PqsR) liegt der Fokus auf der Synthese von kleinen organischen Molekülen um den Zusammenhang zwischen Struktur und Funktion der Moleküle besser zu verstehen. Gezeigt werden konnte, dass nur inverse Agonisten in der Lage waren, die Bildung des Virulenzfaktors Pyocyanin signifikant zu hemmen. Außerdem wurden die für die Interaktion jeder Klasse spezifischen Aminosäuren identifiziert. Was das zweite Target (PqsD) anbelangt, hatten die entwickelten Inhibitoren keine Zellaktivität gezeigt. Aus diesem Grunde wurden diese Verbindungen mit Zell-penetrierenden Peptiden verknüpft. Die Konjugate erwiesen sich als in vitro aber nicht in vivo aktiv. Des Weiteren wurde auf das validierte antibakterielle Target RNA Polymerase in einem neuartigen Ansatz zurückgekommen. Makrozyklische Peptide mit verbesserten a-helikalen Eigenschaften wurden konzipiert und synthetisiert um die in vitro Aktivität und eventuell die Zellaktivität zu erhöhen. Auch wenn die biologische Aktivität nicht gesteigert werden konnte, wurden neue Struktur-Wirkungs-Beziehungen erhalten.