Novel approaches for translational research in oncology : pharmacometric modeling of oncolytic virus dynamics and a new tyrosine kinase inhibitor

Abstract

Despite many innovative anti-cancer drugs in the pipeline, the attrition rate for anti-tumor drugs is high due to a lack of predictability of efficacy and safety from in vitro settings to animal models and at the preclinical-clinical interphase. In this thesis pharmacometric modeling was applied to support early cancer drug development exemplary for the concepts of oncolytic viruses (OV) and the tyrosine kinase inhibitor (TKI) BI 893923. For OV therapy a understanding of the bi-directional tumor-virus interaction is essential. Thus, a generic viral dynamic model was developed based on in vitro data from Newcastle disease virus, reovirus and parvovirus for the treatment of U87 glioblastoma cells, which simultaneously describes tumor growth and virus kinetics. The model was used for a depiction of virus efficacy and selection of optimal dose regimens. BI 893923 is a novel TKI of the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) and insulin receptor (INSR) with promising anti-tumor efficacy. Since for other IGF1R/INSR inhibitors dose-limiting hyperglycemia was reported, a mouse PK/PD model was developed, relating BI 893923 plasma concentration to biomarker modification and tumor growth as well as blood glucose to balance anti-tumor efficacy with the risk of hyperglycemia. The model was scaled to human by allometric principles using data from mouse, rat, dog, minipig and monkey and a risk-benefit analysis was conducted to determine the optimal safe and efficient human dose.

Trotz intensiver Forschung in der Onkologie ist die Zahl neuer Zulassungen gering, da die Übertragbarkeit von Wirksamkeit und Sicherheit von in vitro Tests auf Tiermodelle und an der präklinisch-klinischen Schnittstelle nur ungenügend ist. Um die Entwicklung zu unterstützen, wurden in dieser Arbeit am Beispiel von onkolytischen Viren (OV) und des Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) BI 893923 pharmakometrische Modelle entwickelt. Für die Therapie mit OV ist ein Verständnis der wechselseitigen Tumor-Virus-Beziehung essentiell. Daher wurde basierend auf in vitro Newcastle disease-, Reo-und Parvovirusdaten zur Behandlung von U87 Glioblastomzellen ein generisches Virus-Dynamik-Modell entwickelt, welches simultan Tumorwachstum und Viruskinetik beschreibt. Das Modell wurde zur Bestimmung von Viruseffizienz und optimaler Dosierungsregime genutzt. BI 893923 ist ein neuer TKI des Insulin-like Growth Faktor 1 Rezeptors (IGF1R) und Insulin Rezeptors (INSR). Da für andere IGF1R/INSR TKIs dosislimitierende Hyperglykämien berichtet wurden, wurde ein Maus PK/PD Model entwickelt, welches die BI 893923 Plasmakonzentration, Biomarkermodifikation, das Tumorwachstum und die Blutglukose beschreibt, um die antitumoraleWirksamkeit gegen das Hyperglykämierisiko abzuwägen. Es wurden Daten von Maus, Ratte, Hund, Minischwein und Affe genutzt um das Modell allometrisch auf den Menschen zu skalieren und es wurde eine Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt, um eine sichere und wirksame humane Dosis zu bestimmen.