Regulation of glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) in vascular inflammation

Abstract

Atherosclerosis represents a chronic cardiovascular disease, which is characterized by an inflammatory activation of the endothelium, with high prevalence and a major cause of morbidity and mortality. Low and disturbed vascular shear stress are risk factors for the development of atherosclerotic plaques, while laminar flow is important for physiological functions of the endothelium. This work shows a downreglation of the glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ/TSC22D3) (I) in human inflamed vessels, (II) upon treatment of human endothelial cells (EC) with the inflammatory cytokine tumor necrosis factor alpha (TNF-a), and (III) in EC upon oscillatory flow. In contrast, anti-inflammatory laminar flow increased GILZ expression. Knockdown of GILZ in EC induced an inflammatory activation as indicated by enhanced nuclear factor kappa B (NF-kB) activation. The TNF-induced downregulation of GILZ is facilitated by induction of the mRNA binding protein tristetraprolin (TTP/ZFP36), which is also elevated in human inflamed vessels. Laminar flow antagonized GILZ downregulation by elevated mitogen kinase phosphatase (MKP-1/DUSP1) expression and subsequent ZFP36 downregulation. In human inflamed vessels, GILZ downregulation was also paralleled by diminished DUSP1 levels. Taken together, our data show that the downregulation of GILZ in human EC promotes vascular inflammation. Upregulation of GILZ might therefore represent a therapeutic target for the treatment of the inflamed endothelium.

Arteriosklerose wird als chronische, kardiovaskuläre Erkrankung charakterisiert durch entzündliche Prozesse im Endothel und zeigt hohe Prävalenz, Morbidität und Mortalität. Geringer und verwirbelter Shear Stress sind große Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Plaques, während laminarer Shear Stress die physiologischen Funktionen des Endothels stärkt. Diese Arbeit zeigt eine Verringerung von glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) (I) in humanen entzündeten Gefäßen, (II) in humanen Endothelzellen (EC) durch Behandlung mit dem inflammatorischen Zytokin tumor necrosis factor alpha (TNF-a) und (III) durch oszillatorischen Fluß. Im Gegensatz dazu war die GILZ Expression durch anti-inflammatorischen laminaren Fluß erhöht und nach GILZ Knockdown zeigte die Aktivierung von nuclear factor kappa B (NF-kB) eine inflammatorische Aktivierung in EC an. Die TNF-induzierte Downregulation von GILZ erfolgte durch die Induktion des mRNA bindenden Protein Tristetraprolin (TTP/ZFP36) und der laminare Fluß wirkte der Downregulation von GILZ durch eine erhöhte mitogen kinase phosphatase (MKP-1/DUSP1) mit folgender verringerter ZFP36 Expression entgegen. In entzündeten Gefäßen liefen verringerte GILZ- und DUSP1-Level ebenfalls parallel mit erhöhter ZFP36 Expression. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass die Downregulation von GILZ in humanen EC die Gefäßentzündung steigert, wodurch die Hochregulation von GILZ ein neues Target für die Behandlung entzündeter Gefäße darstellen sollte.