Genotypic analysis of HIV-1 coreceptor usage

Abstract

The acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is one of the biggest medical challenges in the world today. Its causative pathogen, the human immunodeficiency virus (HIV), is responsible for millions of deaths per year. Although about two dozen antiviral drugs are currently available, progression of the disease can only be delayed but patients cannot be cured. In recent years, the new class of coreceptor antagonists has been added to the arsenal of antiretroviral drugs. These drugs block viral cell-entry by binding to one of the receptors the virus requires for infection of a cell. However, some HIV variants can also use another coreceptor so that coreceptor usage has to be tested before administration of the drug. This thesis analyzes the use of statistical learning methods to infer HIV coreceptor usage from viral genotype. Improvements over existing methods are achieved by using sequence information of so far not used genomic regions, next generation sequencing technologies, and by combining different existing prediction systems. In addition, HIV coreceptor usage prediction is analyzed with respect to clinical outcome in patients treated with coreceptor antagonists. The results demonstrate that inferring HIV coreceptor usage from viral genotype can be reliably used in daily routine.

Die Immunschwächekrankheit AIDS ist eine der größten Herausforderungen weltweit. Das verursachende Humane Immundefizienz-Virus (HIV) ist verantwortlich für Millionen Tote jährlich. Obwohl es bereits mehr als zwei Dutzend verschiedene AIDS-Medikamente gibt, können diese den Krankheitsverlauf nur verlangsamen, die Patienten jedoch nicht heilen. In den letzten Jahren wurde eine weitere Medikamentenklasse den bestehenden Therapieansätzen hinzugefügt: die Korezeptorantagonisten. Diese Wirkstoffe binden an Rezeptoren, die das Virus zum Eintritt in die Zelle benötigt und blockieren es somit. Allerdings gibt es auch Virusvarianten, die in der Lage sind Zellen mit Hilfe eines anderen Rezeptors zu infizieren. Daher sollte man vor Verschreibung eines Korezeptorantagonisten den Korezeptorgebrauch des Virus testen. Diese Arbeit befasst sich mit der Bestimmung des Korezeptorgebrauchs aus dem viralen Erbgut mit Hilfe von statistischen Lernverfahren. Verbesserungen gegenüber existierenden Methoden werden erreicht in dem bisher nicht verwendete Genomregionen analysiert werden, durch den Gebrauch von neuesten Hochdurchsatz-Sequenziertechniken, sowie durch die Kombination von zwei existierenden Vorhersagesystemen. Schließlich wird die Qualität der Korezeptorvorhersagen bezüglich klinischem Ansprechens bei Patienten untersucht, die mit Korezeptorantagonisten therapiert wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Vorhersage des Korezeptorgebrauchs aus dem viralen Erbgut eine verläßliche Methode für den klinischen Alltag darstellt.