Stochastische Modellierung der durch Taxien beeinflussten Zellmigration und Simulation der extrazellulären Matrix

Abstract

Gegenstand dieser Arbeit ist die mathematische Modellierung der Faktoren und Wirkmechanismen, welche das Zellverhalten und somit deren Migration steuern. Es werden zwei mögliche Zugänge vorgestellt, die unterschiedliche räumliche Skalen abbilden. Beide Ansätze sind stochastischer Natur, da eine deterministische Herangehensweise die Beobachtungen nicht adäquat widerspiegelt. Des Weiteren werden in beiden Fällen Zellen als diskrete Einheiten verifiziert. Der erste Teil dieser Arbeit stellt die Verbindung zwischen zellulärer Ebene und Gewebe her, wobei eine spezielle Tumorreaktion, die desmoplastische Stromareaktion, näher betrachtet wird. Dabei modifizieren die wandernden Fibroblasten das umgebende Medium, die sogenannte extrazelluläre Matrix (EZM). Die Zellen erfahren sowohl durch die EZM als auch durch einen chemischen Gradienten Taxis-Impulse. Ihre Geschwindigkeit wird durch eine verallgemeinerte Langevin-gleichung modelliert. Die Beschreibung der EZM erfolgt als Vektorfeld. Das Verfahren ist so formuliert, dass es auf den zwei- und dreidimensionalen Fall anwendbar ist. Der Einfluss molekularer Prozesse in und an der Zellmembran wird im zweiten Teil näher untersucht. Basierend auf dem physikalischen Modell der Starrkörperbewegung werden gewöhnliche Differentialgleichungen für die rotatorische und translatorische Geschwindigkeit hergeleitet. Die Änderungsraten dieser Größen werden ausschließlich durch Rezeptorenverteilungen in einzelnen Membransegmenten gesteuert. Diese Verteilungen sind einerseits durch Rezeptor-Liganden-Bindung und lateraler Diffusion freier Rezeptoren bedingt, andererseits unterliegen sie zufälligen Fluktuationen, die durch ein System stochastischer Differentialgleichungen beschrieben werden.

The objective of this work is the mathematical modelling of the factors and mechanisms which determine cell behavior and thus manage cell migration. There are two possible approaches, which represent different magnitude-scales. Both approaches are stochastic in nature, because in a deterministic approach the observations would not be adequately assessed. In both concepts cells are considered to be discrete objects. The first part of this work focuses on the desmoplastic stroma reaction which is a response to tumor invasion. Migratory fibroblasts have modified the surrounding medium, i.e. the extracellular matrix (ECM). The cell will obtain taxis impulses both, chemical gradient and ECM. The fibroblast velocity is determined by a generalized Langevin equation model and the ECM is described as a vector field. The procedure is formulated in such a way that it results in either a two- or threedimensional simulation. The second part of the work puts emphasis on molecular processes on the cell membrane. Based on the physical model of rigid body motion, ordinary differential equations are derived for translational and rotational speed. The change rates of these values are modified exclusively by changes of the receptor distribution in individual membrane segments. These distributions are determined by receptor-ligand bonds and lateral diffusion of free receptors. They are also subject to random fluctuations that can be described by a system of stochastic differential equations.