Modeling of flexible side chains for protein-ligand docking

Abstract

This work comprises new approaches that are developed to support structure-based drug design in cases where side-chain conformations are uncertain, be it through exibility or the devised modeling procedure. A knowledge-based scoring function ROTA is derived that can successfully identify correct rotamers and near-native ligand placements. ROTA is also able to reliably estimate the binding anity of a protein-ligand complex, even if the conformations of one or both binding partners contain small errors. The side-chain prediction algorithm IRECS is developed for generating protein models that contain ensembles of rotamers for flexible side chains. IRECS is guided by ROTA and can accurately predict single and multiple side-chain conformations that represent the exibility and conformational space of the respective side chains. IRECS is also able to include knowledge of side-chain conformations from a homologous protein used as a template directly in its optimization procedure. A modeling and docking pipeline is constructed that comprises IRECS, ROTA and the docking program FlexE. This pipeline is tested on 40 targets of the screening database DUD, where it is shown that the application of ROTA and IRECS can signicantly increase the performance of screening experiments in cases in which side chains are exible or were modeled.

Diese Arbeit stellt neue Methoden vor, die die strukturbasierte Suche nach Wirkstoffen in solchen Fällen unterstützen soll, in denen Seitenkettenkonformationen durch Flexibilität der Seitenketten oder durch die verwendete Modellierungstechnik nicht sicher bestimmt werden können. Die Bewertungsfunktion ROTA wurde abgeleitet um richtige Rotamere und Ligandplazierungen zu erkennen. ROTA ist außerdem in der Lage die Bindungsaffinität eines Protein-Ligand-Komplexes zuverlässig zu bestimmen, auch wenn die Konformationen der Bindungspartner geringe Fehler aufweisen. Das Programm IRECS wurde entwickelt um Proteinmodelle zu erzeugen, die Ensembles von Rotameren für flexible Seitenketten enthalten. IRECS verwendet ROTA zur Bewertung von Proteinkonformationen und kann zuverlässig Ensembles von Rotameren bestimmen, die die Flexibilität und den konformellen Raum der jeweiligen Seitenketten repräsentieren. IRECS ist auch in der Lage zusätzliche Informationen über Seitenketten eines homologen Proteins, das der Modellierung als Vorlage diente, während seiner Optimierungsprozedur zu nutzen. IRECS, ROTA und das Dockingprogramm FlexE wurden zu einer Modellierungs- und Dockingpipeline vereinigt und auf den 40 Proteinen der Screening-Datenbank DUD getestet. Es konnte gezeigt werden, dass in Fällen mit flexiblen oder modellierten Seitenketten die Anwendung von ROTA und IRECS die Leistung von Screening-Experimenten deutlich steigern kann.