Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-32941
Titel: Ursachen, Behandlungsstrategien und Outcome von Genitalkarzinomrezidiven am Beispiel der Patientinnen der Klinik für Frauenheilkunde des Universitätsklinikums Saarland
VerfasserIn: Schmitt, Anja
Sprache: Deutsch
Erscheinungsjahr: 2020
Erscheinungsort: Homburg/Saar
DDC-Sachgruppe: 610 Medizin, Gesundheit
Dokumenttyp: Dissertation
Abstract: ZUSAMMENFASSUNG Von allen beim weiblichen Geschlecht vorkommenden Karzinomentitäten sind 20-25% primär im Genitalbereich lokalisiert. Das Genitalkarzinom mit der aktuell höchsten Inzidenz ist das Endometriumkarzinom, gefolgt von Ovarial-, Zervix- und Vulvakarzinom. Generell betrachtet zählen die Genitalkarzinome zu den Malignomen mit besonders hohem Rezidivrisiko. Überdimensional häufig treten bereits in den ersten 2-3 Jahren nach Erstdiagnose trotz optimaler Therapie Rezidive auf. In absoluten Zahlen gesehen hat sich die Gesamtüberlebenszeit von Patientinnen mit Genitalkarzinomrezidiven im letzten Jahrzehnt zwar gesteigert, jedoch konnte durch kein Therapieregime ein deutlicher Wandel mit Zugewinn an progressionsfreiem Tumorintervall erzielt werden. Ziel war die Zusammenstellung retrospektiver Daten aus der Klinik für Frauenheilkunde, Geburtshilfe und Reproduktionsmedizin des Universitätsklinikum des Saarlandes bei Patientinnen mit Genitalkarzinomen in Zusammenhang mit Ursachen, Therapieoptionen, progressionsfreiem Intervall (PFS) und Overall survival (OS) vom Datum der Erstdiagnose bis zum Exitus letalis. Zeitraum hierzu waren die Jahre 2006 bis 2014. Das mediane follow-up (FU) betrug 84 Monate (min. 3, max. 216 Monate). Desweiteren galt es auf dem Boden der verschiedenen Primärsituationen der Patientinnen und den durchgeführten Primärtherapien zu eruieren, ob und gegebenenfalls welche Therapieoptionen im Rezidivfall einen Einfluss auf ein erneutes rezidivfreies Intervall sowie die Gesamtüberlebenszeit erzielt hatte. Hierzu erfolgte die Analyse von N=65 weiblichen Patientinnen mit Genitalkarzinomrezidiven aus der Klinik für Frauenheilkunde, Geburtshilfe und Reproduktionsmedizin am Universitätsklinikum des Saarlandes. Jeweils 72 Variablen wurden im Einzelfall untersucht. Neben grundlegenden Daten wie Geburtsdatum, Größe und Gewicht, Datum der Erstdiagnose, initialem Tumorstadium, begleitenden Grunderkrankungen und Therapie der Primärsituation wurde vor allem Augenmerk auf die Rezidivsituation gelegt. Hierbei wurden unter anderem neben Tumorlokalisation, Form der Operation mit detaillierter Auflistung des entfernten Gewebes, Lymphknotenstatus, peritonealer Aussaat, auch anschließende adjuvante Therapieformen und die tumorfreie Überlebenszeit betrachtet. Abschließend wurde der Einfluss der genannten Variablen auf das Overall survival (OS) untersucht. Zum Endpunkt der Nachbeobachtung im Mai 2020 waren 37 der 65 Patientinnen (56%) verstorben, 24 Patientinnen (37%) lebten. In 4 Fällen konnte die Überlebenszeit der Patientinnen auch durch Abfrage im Krebsregister Saarland nicht nachvollzogen werden. Das OS des Patientenkollektivs (N= 65) ergab eine sich deutlich von den restlichen Karzinomentitäten abhebende Kurve für das Endometriumkarzinom. Dieses konnte eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 215 Monaten aufweisen. Hingegen lag das mediane Überleben der Ovarial- und Zervixkarzinome mit jeweils 92,5 und 95 Monaten eng beieinander. Es ließ sich schlussfolgern, dass Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom eine mindestens doppelt so lange Überlebenswahrscheinlichkeit im Vergleich zu den anderen Genitalkarzinomentitäten haben. Über alle Karzinomentitäten hinweg konnte gezeigt werden, dass Patientinnen mit einem rezidivfreien Intervall von > 60 Monaten eine deutlich höhere kumulierte Überlebenswahrscheinlichkeit gegenüber Patientinnen hatten, welche innerhalb der ersten 5 Jahre nach Erstdiagnose ein Rezidiv erlitten (p=0.08). Außerdem konnte ein reduziertes kumuliertes Überleben für Patientinnen mit mehr als einem Rezidiv gegenüber Patientinnen mit <=1 Rezidiv ausgearbeitet werden, was jedoch keine statistische Signifikanz zeigte (p=0.32). Das untersuchte Patientenkollektiv in der Sparte der Zervixkarzinome (N=17) wies einen -im Vergleich zur aktuellen Datenlage- niedrigeren Altersdurchschnitt (Median 48,5 Jahre) auf. Die Patientinnen erhielten trotz primärer operativer Versorgung in 100% (17/17) im Anschluss in 47% (8/17) eine adjuvante Radiochemotherapie und bestätigten damit die derzeit aktuellen Leitlinien. Nach median 48,7 Monaten kam es zum Eintreten eines Rezidivfalles. Die Radiochemotherapie in der Primärsituation erbrachte in den vorliegenden Fällen gegenüber den Patientinnen ohne adjuvante Therapie keine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Belegt werden konnte die Aussage, dass Rezidive vorwiegend innerhalb der ersten 3 Jahre nach Erstdiagnose auftreten. Bei den untersuchten Patientinnen ergab sich in 65% (11/17) innerhalb von 36 Monaten sowie in 35% (6/17) erst später ein Rezidiv. Die als negativer Prädikator bekannte Histologie des Adenokarzinoms konnte in der vorliegenden Arbeit eindeutig bestätigt werden. Die Fälle mit Adenokarzinom wiesen ein deutlich reduziertes tumorfreies Intervall von median 17,3 Monaten auf. Vergleichsweise hierzu konnten die Plattenepithelkarzinome bei zusätzlich höherer Spannbreite ein medianes PFS von 53,2 Monaten erzielen. Das OS für das Kollektiv der Zervixkarzinome lag bei median 95,0 Monaten. Mit 75% nach 3 Jahren und 56% nach 5 Jahren konnten gute Überlebensraten erzielt werden. Die Gruppe der Ovarialkarzinom-Patientinnen (N = 22) wies einen Altersdurchschnitt von median 61,3 Jahren auf und fügte sich damit in den Altersgipfel von 50-70 Jahren. Die vermutlich hohe Mortalität der Karzinomentität aufgrund der zumeist erst späten Diagnosestellung konnte in den vorliegenden Fällen bestätigt werden. Nur eine Patientin wurde im FIGO Stadium Ic diagnostiziert, alle weiteren befanden sich mindestens in FIGO-Stadium III. Bei über der Hälfte der Patientinnen (59%, 13/22) wurde im Primärfall eine systemische Lymphadenektomie (LNE) mit Entfernung der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten beidseits durchgeführt. Nur 4 Patientinnen (18%) erfuhren keine LNE, was eine deutliche Reduktion des PFS auf 10,3 Monate zur Folge hatte. Dies widerspricht der 2017 veröffentlichten LION-Studie, in welcher bei einem Kollektiv von 650 Patientinnen bahnbrechend belegt werden konnte, dass Patientinnen mit LNE keinen Vorteil hinsichtlich PFS oder OS gegenüber Patientinnen ohne LNE erlangen konnten. Somit soll die systemische LNE zukünftig vermieden werden, was die vorliegende Arbeit nicht bestätigen kann. Leitliniengerecht erfolgte in allen Fällen (100%, 22/22) eine adjuvante platinhaltige Chemotherapie. Patientinnen, die zusätzlich Gemcitabine oder Treosulfan erhalten hatten, zeigten kein verlängertes progressionsfreies Überleben. Nach median 22,5 Monaten kam es zum Eintreten eines Rezidivs. Der generelle Stellenwert der Rezidivchirurgie beim Ovarialkarzinom bleibt weiter zu erforschen. Diesbezüglich steht literaturtechnisch als harter Endpunkt auch noch das Gesamtüberleben der Patientinnen im Kollektiv der DESKTOP-III-Studie aus. Im vorliegenden Patientenkollektiv wurden bis auf zwei Patientinnen alle im Rezidivfall operativ versorgt. Das overall survival (OS) für das Kollektiv der Ovarialkarzinome lag bei median 92,5 Monaten. Die 3-Jahres-Überlebensrate von 57% sowie das 5-Jahres-Überleben von 52% hob sich vom in der Literatur beschriebenen Outcome ab. (5-J-ÜL von 40-45% in den Stadien FIGO III-IV). Das Patientenkollektiv des Endometriumkarzinoms (N=22) wies ein medianes Lebensalter bei Erstdiagnose von 67,8 Jahren auf und lag dabei etwas unterhalb des literarisch postulierten Altersdurchschnittes von 75-80 Jahren. In 86% der Fälle (19/22) hielt man sich im Primärfall an die Empfehlung der operativen Versorgung mit Hysterektomie und Adnexektomie beidseits. Bei zwei Patientinnen (9%) wurde nur eine einseitige Adnexektomie durchgeführt. Eine Patientin war ausschließlich hysterektomiert worden, was eine Reduktion des PFS auf 12 Monate (anstatt median 21,8 Monaten) zur Folge hatte. Die Empfehlung zur Durchführung einer systemischen Lymphadenektomie ab FIGO Stadium IB wurde in 55% der Fälle (12/22) befolgt, bei 3 Patientinnen (13,6%) sah man von einer LNE ab. Diese wiesen ein reduziertes PFS von 15 Monaten auf, sodass bei dieser Karzinomentität die Wichtigkeit der begleitendenden LNE aufgezeigt werden konnte. Über 86% der Patientinnen erlitten ein Rezidiv innerhalb von 36 Monaten. Dabei fielen bei 9 Patientinnen (41%) isolierte Rezidive am Scheidenstumpf auf. Fernmetastasen imponierten wenn erst im Re-Rezidivfall. Das OS lag im Median bei 215,0 Monaten. Es konnten 3-Jahres-Überlebensraten von 67% sowie 5-Jahres-Überlebensraten von 62% erzielt werden. Generell ließ sich erkennen, dass die adjuvante Therapie des Endometriumkarzinomrezidivs breit gefächert ist. Von unterschiedlichen Chemotherapiekombinationen über eine Radiatio bis hin zur Option der Aromataseinhibitoren wie Letrozol ergaben sich die unterschiedlichsten Therapiekonzepte. Zusammenfassend konnte kein klarer Überlebensvorteil für eine der Therapieoptionen ausgearbeitet werden. Dies spricht für die Wichtigkeit dieses weiter zu optimierenden Bereiches, um unter konkret definierten Therapiekonzepten für die Zukunft wegweisende Behandlungsstandards ausarbeiten zu können.
SUMMARY Of all carcinomas occurring in the female gender, 20-25% are primarily located in the genital area. The genital carcinoma with the currently highest incidence is the endometrial carcinoma, followed by ovarian, cervical and vulvar carcinoma. Generally speaking, genital carcinomas are malignancies with a particularly high risk of recurrence. Inordinately often, relapses occur in the first 2-3 years after initial diagnosis despite optimal therapy utilization. Seen in absolute numbers, the overall survival of patients with genital carcinoma recurrences has in fact increased over the past decade, but no therapy regime has brought about a significant change with an increase in the progression-free tumor interval. The aim of this work was the composition of retrospective data from the Clinic for Gynecology, Obstetrics and Reproductive Medicine at the University Hospital of Saarland (Homburg) of patients with genital carcinoma cohesive causes, treatment strategies, progression free survival (PFS) and overall survival (OS). The considered period therefore has been from 2006 until 2014. The maximum follow-up-time was 216 months (18 years). Furthermore, based on the different primary situations of the patients and the primary therapies carried out, it was necessary to determine whether, and if so, which treatment options could not only prolong the progression-free interval but also increase the overall survival time. For this purpose, N=65 female patients with genital carcinoma relapses from the Clinic for Gynecology, Obstetrics and Reproductive Medicine at the Saarland University Hospital were recorded. 72 variables were examined in each individual case. In addition to basic data such as date of birth, height and weight, date of initial diagnosis, initial tumor stage, accompanying underlying diseases and therapy of the primary situation, particular attention was paid to the relapse situation. In addition to tumor localization, form of the operation with a detailed listing of the removed tissue, lymph node status, peritoneal seeding, subsequent adjuvant forms of therapy and tumor-free survival were also considered. Finally, the influence of these variables on overall survival (OS) was investigated. At the end point of the follow-up in May 2020, 37 of the 65 patients (56%) had died and 24 patients (37%) were alive. In 4 cases, the survival time of the patients could not be verified even by querying the Saarland Cancer Registry. The OS of the patient population (N= 65) showed a curve for endometrial carcinoma that clearly stood out from the other carcinomata. This group showed a median overall survival of 215 months. In contrast, the median survival of ovarian and cervical carcinomas was close together at 92.5 and 95 months respectively. It could be concluded that patients with endometrial carcinoma had at least twice as long a chance of survival compared to the other genital carcinoma entities. Across all carcinoma entities it was shown that patients with a recurrence-free interval of > 60 months had a statistically significantly higher cumulative survival probability compared to patients who relapsed within the first 5 years after initial diagnosis (p=0.08). In addition, a reduced cumulative survival for patients with more than one relapse compared to patients with <=1 relapse could be elaborated, but this did not show statistical significance (p=0.32). The patient population examined in the cervical carcinoma division (N = 17) had a - compared to the current literature - lower average age (median 48.5 years). Despite primary surgical care, in 100% (17/17), the patients received adjuvant chemoradiation therapy and in 47% (8/17), thereby confirming the current guidelines. A relapse occurred after a median of 48.7 months. In the present cases, radio chemotherapy in the primary situation did not extend the progression-free interval (median 34.6 months) compared to patients without adjuvant therapy. It was possible to substantiate the statement that relapses predominantly occur within the first 3 years after the first diagnosis. In the patients examined, 65% (11/17) experienced a relapse within 36 months and 35% (6/17) even later. The histology of adenocarcinoma, known as a negative predictor, could clearly be confirmed in the present work. The cases with adenocarcinoma had a significantly reduced PFS of an average of 17.3 months. In comparison, squamous cell carcinomas achieved a median progression-free survival (PFS) of 53.2 months with an additionally wider range. The overall survival (OS) for the collective of cervical cancers was median 95.0 months. With 75% after 3 years and 56% after 5 years good survival rates were achieved. The group of ovarian cancer patients (N=22) had an average age of 61.3 years and thus complied with the age peak of 50-70 years. The presumably high mortality rate of the carcinoma due to the mostly late diagnosis was confirmed in the present cases. Only one patient was diagnosed in FIGO stage Ic, all others were at least in FIGO stage III. In more than half of the patients (59%, 13/22) a systemic lymphadenectomy (LNE) with removal of the pelvic and para-aortic lymph nodes on both sides was performed in the primary case. Only 4 patients (18%) did not undergo LNE, which resulted in a significant reduction in PFS to 10.3 months. This contradicts the LION study published in 2017, in which a collective of 650 patients was able to prove that patients with LNE had no advantage in terms of PFS or OS compared to patients without LNE. Systemic LNE should thus be avoided in the future, which the present work cannot confirm. In all cases (100%, 22/22) adjuvant platinum-containing chemotherapy was performed in accordance with the guidelines. Patients who had also received gemcitabine or treosulfan were unable to show a prolonged progression-free interval. After an average of 22.5 months, there was a relapse. The general importance of relapse surgery in ovarian cancer remains to be explored. In this regard, the overall survival of the patients in the collective of the DESKTOP III study is still lacking as a hard endpoint. In the patient population at hand, all but two patients were treated surgically. The overall survival after this was 92.5 months. The 3-year survival rate of 57% and the 5-year survival rate of 52% stood out slightly from the outcome described in the literature. (5-year survival rate of 40-45% in the FIGO III-IV stadiums). The endometrial cancer patient population (N=22) had a median age at first diagnosis of 67.8 years and was slightly below the average age of 75-80 years described in the literature. In 86% of the cases (19/22) in the primary case, the recommendation for surgical treatment with hysterectomy and adnexectomy was followed on both sides. Only in two patients (9%), one unilateral adnexectomy was performed. One patient had only been hysterectomized, which resulted in a reduction in PFS to 12 months (instead of median 21.8 months). The recommendation to perform a systemic lymphadenectomy from FIGO stage IB was followed in 55% of the cases (12/22), in 3 patients (13.6%) no LNE was performed. These had a reduced PFS of 15 months, so that the importance of the accompanying LNE could be shown with this carcinoma. Over 86% of the patients relapsed within 36 months. In 9 patients (41%) isolated relapses on the vaginal stump were noticed. Distant metastases only occured when there was a re-relapse. The overall survival (OS) for the collective of endometrial cancers was median 215.0 months. 3-year survival rates of 67% and 5-year survival rates of 62% were achieved. In general, it could be seen that adjuvant therapy for endometrial cancer recurrence is broad. From different chemotherapy combinations to radiation to the option of aromatase inhibitors such as letrozole, the most varied of therapy concepts emerged. A clear survival advantage could not be worked out for any therapy option. This speaks for the importance of this area, which needs to be further optimized, in order to be able to develop pioneering treatment standards for the future under specifically defined therapy concepts.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291--ds-329412
hdl:20.500.11880/30275
http://dx.doi.org/10.22028/D291-32941
Erstgutachter: Solomayer, Erich-Franz
Tag der mündlichen Prüfung: 18-Nov-2020
Datum des Eintrags: 21-Dez-2020
Fakultät: M - Medizinische Fakultät
Fachrichtung: M - Frauenheilkunde
Professur: M - Prof. Dr. E.-F. Solomayer
Sammlung:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

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